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Síntesis Avanzada · Modern methods

Cadenas radicalarias y catálisis fotorredox

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

¿Atascado con cadenas radicalarias y catálisis fotorredox? Escanea el problema.

Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.

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Lo que aprenderás

  • Draw initiation and propagation steps of radical chain reactions with fishhook arrows, and explain why a catalytic amount of initiator is enough.
  • Use bond dissociation energies and rate constants to predict the outcome of tin hydride reductions, 5-exo-trig cyclizations and radical additions.
  • Design Barton–McCombie deoxygenations, atom-transfer radical additions and Giese additions, separating their polar and radical steps.
  • Analyse photoredox quenching cycles: calculate excited-state redox potentials and electron-transfer free energies, and interpret quenching and quantum-yield data.

Lección gratis

El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

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Cadenas de radicales: iniciar, propagar, terminar

Una cadena de radicales solo necesita un hilo de radicales para arrancar. El AIBN (azobisisobutironitrilo, dibujado) tiene dos enlaces C–N débiles; a unos 60–80 °C ambos se rompen y se expulsa una molécula de N₂, lo que deja dos radicales 2-ciano-2-propilo. La pérdida de N₂ hace que la descomposición sea irreversible, y los radicales son terciarios y están conjugados con el nitrilo. Para reacciones que deben correr en frío se usa en su lugar trietilborano con una traza de aire: el O₂ ataca al boro y libera radicales etilo incluso a −78 °C. Un radical iniciador luego abstrae H del hidruro de tributilestaño, Bu₃SnH, para formar el portador de cadena Bu₃Sn•. En los pasos de propagación se consume un radical y se forma otro, así que cada evento de iniciación recicla muchas moléculas de sustrato: bastan 0.05–0.2 equiv de iniciador. La terminación combina dos radicales (Bu₃Sn• + Bu₃Sn• → Bu₃Sn–SnBu₃) y los elimina. Los intermediarios radicalarios se detectan con trampas como el TEMPO, un radical nitróxido persistente que captura radicales de carbono, y con relojes de radicales (más abajo). El O₂ disuelto también atrapa radicales de carbono, por lo que las reacciones radicalarias se realizan bajo argón. Dibuja cada evento radicalario con anzuelos: cada media flecha mueve un electrón, y se forma un enlace donde se encuentran dos medias flechas.

Las reducciones con hidruro de estaño siguen las fuerzas de enlace

Dos pasos de propagación reducen un haluro de alquilo R–X con Bu₃SnH. Primero el Bu₃Sn• abstrae el átomo de halógeno, porque el enlace Sn–X que se forma es más fuerte que el enlace C–X que se rompe; la velocidad disminuye en el orden R–I > R–Br > R–Cl, y los enlaces C–F no se tocan. Después el radical de carbono toma un átomo de hidrógeno del Bu₃SnH. El enlace Sn–H es débil (unos 310 kJ/mol) mientras que un enlace C–H de alquilo es fuerte (unos 410–420 kJ/mol), así que esta transferencia libera aproximadamente 100 kJ/mol y regenera Bu₃Sn•. Un radical de carbono reacciona con Bu₃SnH con una constante de velocidad cercana a 2 × 10⁶ M⁻¹ s⁻¹ a 25 °C. Cualquier paso unimolecular más rápido, como un cierre de anillo, compite con él, y la concentración del hidruro de estaño decide cuál gana. Los residuos de estaño son tóxicos. Se eliminan agitando el producto crudo con KF acuoso, que precipita Bu₃SnF insoluble. El tris(trimetilsilil)silano es un donador de H libre de estaño con un enlace Si–H algo más fuerte (≈ 350 kJ/mol).

Ciclación 5-exo-trig

El radical hex-5-enilo cierra sobre su propio alqueno a unos 2 × 10⁵ s⁻¹ a 25 °C, atacando el carbono interno del alqueno de modo que se forma un anillo de cinco miembros y el radical queda sobre un CH₂ exocíclico. Cerca del 98% del producto es el anillo de cinco miembros, aunque el cierre 6-endo daría un radical secundario más estable y un anillo menos tensionado. La selectividad es cinética: en el estado de transición tipo silla el radical puede alcanzar el carbono interno del alqueno con el ángulo de ataque requerido y poca tensión, pero no el carbono terminal. Como la preferencia es cinética, un grupo metilo sobre el carbono interno del alqueno, que dificulta el ataque allí, deja que gane el cierre 6-endo. Los sustituyentes en otros sitios siguen las guías de Beckwith: un sustituyente sobre el carbono radicalario, o sobre el carbono central de la cadena, favorece un anillo disustituido cis, y uno sobre cualquiera de los otros dos carbonos de la cadena favorece trans. La relación entre producto cíclico y producto de cadena abierta es k_c / (k_H[Bu₃SnH]), así que una ciclación de velocidad conocida funciona como reloj de radicales. Para favorecer la ciclación, mantén baja la concentración de Bu₃SnH, por ejemplo añadiéndolo lentamente con una bomba de jeringa; a concentración alta, el radical de cadena abierta se reduce antes de cerrarse. Los radicales arilo, los radicales α-alcoxi provenientes de bromoacetales (la reacción de Ueno–Stork) y los radicales vinilo formados por cierre 5-exo-dig sobre alquinos se comportan todos igual.

Desoxigenación de Barton–McCombie

Un enlace C–O de alcohol es demasiado fuerte para que lo rompa el Bu₃Sn•, así que el alcohol primero se convierte en un derivado tiocarbonilo mediante pasos polares. Para un xantato: el NaH forma el alcóxido, el alcóxido se adiciona al CS₂ y el anión ditiocarbonato resultante se S-metila con MeI. La cadena radicalaria sigue. El Bu₃Sn• se adiciona al débil enlace π C=S, y el radical de carbono que se forma se fragmenta: su enlace C–O con el grupo alquilo se rompe, se forma un enlace C=O fuerte y se libera el radical de alquilo. Ese radical toma H del Bu₃SnH. Los tiocarbonatos y los tiocarbonilimidazoluros reaccionan igual, mientras que un éster común no tiene enlace C=S y no se toca. Los alcoholes secundarios funcionan mejor. Los radicales de alquilo primarios se liberan más despacio, y los xantatos terciarios son propensos a la eliminación. Los ácidos carboxílicos se eliminan en el mismo espíritu mediante la descarboxilación de Barton: el Bu₃Sn• se adiciona al azufre C=S de un éster de N-hidroxipiridina-2-tiona, el débil enlace N–O se rompe cuando el anillo se convierte en una piridina aromática, y el radical aciloxilo pierde CO₂ para dar un radical de alquilo con un carbono menos.

Adiciones por transferencia de átomo y de Giese

En una adición de radicales por transferencia de átomo (ATRA, la reacción de Kharasch) el Cl₃C• se adiciona al CH₂ terminal menos impedido de un alqueno, dando el radical secundario más estable. Ese radical toma un átomo de halógeno del siguiente Cl₃C–X, liberando de nuevo Cl₃C•. El BrCCl₃ transfiere bromo en lugar de cloro porque el enlace C–Br es el más débil. En una adición de Giese un radical de alquilo nucleófilo, generado por el estaño a partir de un yoduro o bromuro de alquilo, se adiciona al carbono β de un alqueno pobre en electrones como el acrilato de metilo. El radical α-carbonilo formado toma luego H del Bu₃SnH. La coincidencia de polaridad hace que esto funcione: los radicales de alquilo tienen un SOMO de alta energía y se adicionan mucho más rápido a acrilatos y acrilonitrilo que a alquenos ricos en electrones o no activados. El aliltributilestannano (la alilación de Keck) entrega un grupo alilo en lugar de H: el radical aducto expulsa Bu₃Sn• por escisión β.

Ciclos de apagado por fotorredox

Un catalizador de fotorredox como el Ru(bpy)₃²⁺ absorbe luz visible (λmax ≈ 452 nm) en una banda de transferencia de carga metal-ligando, que la mayoría de los sustratos orgánicos no absorben. Su estado excitado Ru(II)* vive alrededor de 1 μs, tiempo suficiente para encontrarse con un apagador en disolución, y es a la vez mejor oxidante y mejor reductor que el estado fundamental. Sus potenciales se deducen de las parejas del estado fundamental y de la energía del estado excitado E₀,₀ (≈ 2.10 eV): E(II*/I) = E(II/I) + E₀,₀ = −1.33 + 2.10 = +0.77 V vs SCE, y E(III/II*) = E(III/II) − E₀,₀ = +1.29 − 2.10 = −0.81 V. En el apagado oxidativo el Ru(II)* cede un electrón a un aceptor y se convierte en Ru(III), que después recupera un electrón de un donador. En el apagado reductivo el Ru(II)* toma un electrón de un donador, a menudo una amina o un éster de Hantzsch, y se convierte en Ru(I) (−1.33 V), que luego reduce el sustrato. Una transferencia de electrones es favorable cuando ΔG = −F[E(aceptor) − E(donador)] es negativo (F = 96.485 kJ mol⁻¹ V⁻¹). Los sustratos más difíciles de reducir necesitan un catalizador más fuertemente reductor como el fac-Ir(ppy)₃, cuyo estado excitado alcanza −1.73 V. Estas transferencias de un solo electrón cambian las cargas y no se pueden dibujar con anzuelos; los radicales que crean reaccionan luego por pasos radicalarios ordinarios. Los experimentos de Stern–Volmer (I₀/I = 1 + k_qτ₀[Q]) muestran qué componente apaga el estado excitado. El rendimiento cuántico Φ (moléculas de producto por fotón absorbido) es como máximo 1 para un ciclo de fotorredox cerrado, así que un Φ mayor que 1 demuestra que opera una cadena radicalaria: cada radical fotogenerado llega a formar más de una molécula de producto. El oxígeno apaga los estados excitados y atrapa radicales, por lo que las reacciones de fotorredox se desgasifican.

Lo que conviene recordar

Trata toda reacción radicalaria como una cadena de pasos, cada uno de los cuales debe ser exotérmico y más rápido que sus competidores. Se rompen enlaces débiles (Sn–H, C–I, π C=S, liberación de N₂ del AIBN) y se forman enlaces fuertes (C–H, Sn–X, C=O). Los cierres de anillo unimoleculares compiten con la transferencia bimolecular de H, así que la concentración controla el producto. En la catálisis por fotorredox, suma o resta la energía del estado excitado para hallar los potenciales del catalizador excitado y luego compara potenciales para decidir qué transferencias de electrones pueden ocurrir.

Problemas de práctica (40)

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Dibuja el mecanismo 12

Reducciones con hidruro de estaño y ciclaciones

  • Ciclación de un radical arílico a 3-metil-2,3-dihidrobenzofuranoDibuja la cadena del hidruro de estaño que convierte el 1-(aliloxi)-2-yodobenceno en 3-metil-2,3-dihidrobenzofurano: abstracción de yodo para dar un radical arílico, ciclación 5-exo-trig sobre el éter alílico y transferencia de hidrógeno.
  • Ciclación 5-exo-trig del radical hex-5-eniloDibuja la cadena con hidruro de estaño que convierte el 6-bromohex-1-eno en metilciclopentano: abstracción del bromo, cierre de anillo 5-exo-trig y transferencia de hidrógeno al radical ciclopentilmetilo.
  • Alilación radicalaria de Keck del yodociclopentanoDibuja la cadena radicalaria en la que el aliltributilestaño transfiere un grupo alilo al yodociclopentano: abstracción del yodo, adición del radical ciclopentilo al alilestaño y β-escisión que libera Bu₃Sn•.
  • Reducción selectiva del enlace C–Br del 1-bromo-3-cloropropano con hidruro de estañoDibuja los dos pasos de propagación por los que un equivalente de hidruro de tributilestaño elimina el bromo del 1-bromo-3-cloropropano y deja intacto el enlace C–Cl.

Desoxigenación, ATRA y adiciones radicalarias

  • Descarboxilación de Barton de un éster tiohidroxamatoDibuja la cadena radicalaria que elimina el grupo carboxilo del ácido 3-fenilpropanoico a través de su éster de Barton: adición del radical de estaño al tiono, ruptura del enlace N–O con aromatización, pérdida de CO₂ y transferencia de hidrógeno.
  • Adición por transferencia de átomo de bromotriclorometano al estirenoDibuja los pasos de propagación de la adición radicalaria por transferencia de átomo de BrCCl₃ al estireno y explica por qué el átomo que se transfiere es el bromo y no el cloro.
  • Adición de Giese del radical ciclohexilo al acrilato de metiloDibuja la cadena con hidruro de estaño en la que el radical ciclohexilo se adiciona al acrilato de metilo (una reacción de Giese) y explica por qué el radical alquilo nucleófilo se adiciona al alqueno pobre en electrones más rápido de lo que se reduce.
  • Adición de Kharasch de tetracloruro de carbono al hex-1-enoDibuja los dos pasos de propagación de la adición radicalaria por transferencia de átomos de CCl₄ al hex-1-eno y explica la regioquímica de la adición del radical triclorometilo.
  • Formación del xantato a partir del 4-fenilbutan-2-olDibuja los pasos polares que convierten el 4-fenilbutan-2-ol en su xantato de S-metilo: desprotonación con hidruro de sodio, adición del alcóxido al disulfuro de carbono y S-metilación con yoduro de metilo.

Deoxygenation, ATRA and radical additions

  • Barton–McCombie deoxygenation: the radical chainDraw the radical chain of the Barton–McCombie deoxygenation: addition of Bu₃Sn• to the thiocarbonyl sulfur, β-scission of the C–O bond to release the alkyl radical, and hydrogen transfer from tributyltin hydride.

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • El tris(trimetilsilil)silano reduce el 1-bromoadamantanoDibuja los dos pasos de propagación de la cadena del tris(trimetilsilil)silano que sustituye el bromo de cabeza de puente del 1-bromoadamantano por hidrógeno.
  • El trietilborano y el oxígeno inician una cadena de hidruro de estañoDibuja cómo el trietilborano reacciona con trazas de oxígeno para liberar un radical etilo, y cómo ese radical abstrae hidrógeno del hidruro de tributilestaño para formar el portador de cadena Bu₃Sn•.

Predice el producto 3

Desoxigenación, ATRA y adiciones radicalarias

  • Producto de una adición por transferencia de átomos con BrCCl₃Predice la regioquímica y el átomo transferido en la adición radicalaria por transferencia de átomos de bromotriclorometano a un alqueno terminal.

Reducciones con hidruro de estaño y ciclaciones

  • Estereoquímica de un cierre 5-exo sustituidoPredice el diastereómero mayoritario de una ciclación radicalaria de un radical hex-5-enilo 1-sustituido usando las directrices de Beckwith.
  • Ciclación radicalaria sobre un alquinoPredice el producto de una ciclación radicalaria 5-exo-dig sobre un alquino terminal seguida de transferencia de hidrógeno.

Clasificar 3

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • Clasifica un paso de la cadena con hidruro de estañoClasifica un paso radicalario como iniciación, propagación o terminación contando los radicales que se consumen y se forman.

Catálisis fotoredox

  • Nombra el ciclo de desactivaciónClasifica un ciclo catalítico de fotorredox como de desactivación oxidativa o reductiva según el orden de sus transferencias de electrones.

Desoxigenación, ATRA y adiciones radicalarias

  • ¿Qué derivado del ciclohexanol sobrevive?Clasificar derivados de alcoholes como sustratos de Barton–McCombie por la presencia de un grupo tiocarbonilo.

Comparar 3

Desoxigenación, ATRA y adiciones radicalarias

  • Elige el aceptor de GieseElige el alqueno al que un radical alquílico nucleófilo se adiciona más rápido, usando el emparejamiento de polaridad.

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • Ordena los donadores de átomos de hidrógeno según su fuerza motrizOrdena los donadores de átomos de hidrógeno según la exotermicidad de la transferencia de hidrógeno a un radical alquílico primario, usando energías de disociación de enlace.
  • Ordena los 1-halobutanos frente a Bu₃Sn•Ordena los haluros de alquilo según su velocidad de abstracción de átomo de halógeno por el radical tributilestaño, a partir de las fuerzas de enlace carbono–halógeno.

Calcular 7

Catálisis fotoredox

  • ¿La transferencia de electrones es cuesta abajo?Calcula la energía libre de una transferencia de electrones fotoinducida desde el catalizador excitado hacia un aceptor usando los potenciales redox.
  • ¿Qué tan reductor es el Ru(bpy)₃²⁺ excitado?Calcula el potencial del fotocatalizador excitado cuando actúa como donador de electrones en el apagamiento oxidativo.
  • ¿Qué tan oxidante es el Ru(bpy)₃²⁺ excitado?Calcula el potencial de reducción del estado excitado de un fotocatalizador a partir de su potencial en el estado fundamental y su energía de excitación.
  • Energía de un mol de fotones azulesCalcula la energía molar de fotones visibles a partir de su longitud de onda.
  • Rendimiento cuántico de una reacción fotorredoxCalcula el rendimiento cuántico de una reacción y úsalo para decidir si opera una cadena de radicales.

Reducciones con hidruro de estaño y ciclaciones

  • Usa el reloj de radical hex-5-eniloCalcula la proporción entre producto ciclado y producto reducido a partir de la competencia entre una ciclación de primer orden y una transferencia de hidrógeno de segundo orden.

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • Entalpía de la transferencia de hidrógeno desde Bu₃SnHCalcular el cambio de entalpía de la transferencia de un átomo de hidrógeno desde el hidruro de tributilestaño a un radical de carbono a partir de energías de disociación de enlace.

Encuentra el error 2

Catálisis fotoredox

  • ¿Por qué falló el ensayo en matraz abierto?Diagnostica el efecto del oxígeno disuelto en una reacción fotoredox.

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • Encuentra la evidencia contra una SN2 de hidruroIdentifica la observación experimental que descarta un mecanismo polar de transferencia de hidruro por SN2 en las reducciones con hidruro de estaño.

Interpreta la evidencia 3

Catálisis fotoredox

  • Ordena los sucesos de un ciclo de desactivación reductivaOrdena correctamente la secuencia de las transferencias de electrones y los sucesos radicalarios de un ciclo fotorredox de desactivación reductiva.
  • ¿Quién desactiva al catalizador excitado?Interpretar datos de extinción de luminiscencia de Stern–Volmer para decidir entre extinción oxidativa y reductiva.

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • Interpretar un experimento de atrapamiento de radicalesInterpretar un experimento de atrapamiento con TEMPO como evidencia de un intermediario radicalario de carbono.

Trabaja hacia atrás 1

  • Elegir el bromoacetal para una ciclación de Ueno–StorkTrabajar hacia atrás desde un tetrahidrofurano sustituido hasta el bromoacetal que lo da por ciclación radicalaria 5-exo.

Planea una síntesis 3

Catálisis fotoredox

  • Elige un fotocatalizador lo bastante potente para reducir el sustratoElige una especie fotocatalizadora capaz de reducir un sustrato comparando los potenciales redox del estado excitado y del estado fundamental.

Reducciones con hidruro de estaño y ciclaciones

  • Favorece el anillo frente a la cadena reducidaElige condiciones de reacción que favorezcan una ciclación radicalaria frente a la transferencia prematura de hidrógeno desde el hidruro de estaño.
  • Eliminar los subproductos de estañoElegir un tratamiento (workup) que elimine los subproductos tóxicos de tributilestaño de una reducción radicalaria.

Explica por qué 3

Cadenas radicalarias e iniciadores

  • Por qué basta un poco de AIBNExplica por qué el AIBN se fragmenta a temperatura moderada y por qué solo se necesita una cantidad catalítica para que funcione una cadena con hidruro de estaño.

Reducciones con hidruro de estaño y ciclaciones

  • Cuando gana el cierre 6-endoExplica cómo un sustituyente en el carbono interno del alqueno invierte la preferencia habitual 5-exo de la ciclación del radical hex-5-enilo.

Catálisis fotoredox

  • ¿Por qué luz visible y un fotocatalizador?Explica por qué los fotocatalizadores redox permiten una química radicalaria selectiva con luz visible.

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