Química Medicinal · Drug design
Antibióticos β-lactámicos y fármacos de transferencia de acilo
Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.
¿Atascado con antibióticos β-lactámicos y fármacos de transferencia de acilo? Escanea el problema.
Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.
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Lo que aprenderás
- Explain why the β-lactam carbonyl of penicillins is unusually reactive, using ring strain, lost amide resonance and the high-wavenumber C=O band.
- Recognise penams, cephems, carbapenems and clavams and name the structural changes that relate them.
- Draw acyl transfer from a β-lactam to a serine hydroxyl, and explain why penicillin-binding proteins stay blocked while β-lactamases hydrolyse the acyl-enzyme.
- Explain how clavulanic acid and sulbactam protect amoxicillin and ampicillin from β-lactamases.
- Relate penicillin side chains to acid stability, β-lactamase resistance and spectrum, and draw the acylation of 6-APA that makes semisynthetic penicillins.
- Draw the acetyl transfer of aspirin to a serine hydroxyl, the hydrolysis of aspirin, the ester hydrolysis that activates enalapril, and the acid-driven rearrangement that activates omeprazole.
Lección gratis
El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.
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Una amida tensionada y poco conjugada
Las penicilinas y las cefalosporinas tienen un β-lactámico: una amida cíclica de cuatro miembros. Una amida normal es poco reactiva porque el par solitario del nitrógeno se deslocaliza hacia el enlace π del C=O, lo que convierte al carbono carbonílico en un electrófilo débil. En un β-lactámico los ángulos del anillo son cercanos a 90° en lugar de los 120° ideales en el carbono sp² y en el nitrógeno, así que el anillo está tensionado y abrirlo libera esa tensión. En una penicilina el β-lactámico está además fusionado a un anillo de tiazolidina de cinco miembros, lo que obliga al nitrógeno a ser piramidal; su par solitario entonces se solapa mal con el sistema π del C=O, de modo que el carbonilo se comporta más como una cetona que como una amida. Los espectros de infrarrojo muestran el efecto: el C=O de una amida acíclica absorbe cerca de 1650 cm⁻¹, el de un β-lactámico monocíclico cerca de 1745 cm⁻¹ y el del β-lactámico de una penicilina cerca de 1770–1780 cm⁻¹. Dibujada: bencilpenicilina (penicilina G).
Penamos, cefemos, carbapenemos y clavamos
Las penicilinas son penamos: el β-lactámico está fusionado a un anillo saturado de cinco miembros que contiene azufre, con grupos gem-dimetilo y un ácido carboxílico junto al nitrógeno. Las cefalosporinas son cefemos: el β-lactámico está fusionado a un anillo de dihidrotiazina de seis miembros con un enlace C=C conjugado con el ácido carboxílico; muchas llevan un grupo saliente, como acetoxi, sobre el CH₂ unido al C3. Los carbapenemos, como el imipenem, conservan el anillo de cinco miembros pero sustituyen el azufre por CH₂ e incorporan un enlace C=C en él; los dos hidrógenos de los carbonos de su anillo β-lactámico son trans (cis en las penicilinas), de modo que el grupo 6-hidroxietilo queda en la misma cara que el hidrógeno de la fusión de anillos. Los clavamos, como el ácido clavulánico, tienen oxígeno en lugar de azufre. Todos ellos tienen un ácido carboxílico (o carboxilato) sobre el carbono contiguo al nitrógeno del β-lactámico; las penicilinas y las cefalosporinas llevan un grupo acilamino y los carbapenemos un grupo hidroxietilo sobre el carbono contiguo al carbonilo del β-lactámico, mientras que el ácido clavulánico no tiene ninguno. Dibujados de izquierda a derecha: cefalexina, imipenem y ácido clavulánico.
Acilación de la transpeptidasa
Las transpeptidasas bacterianas, también llamadas proteínas fijadoras de penicilina (PBP), entrecruzan las cadenas peptídicas del peptidoglicano. La serina de su sitio activo ataca el extremo D-Ala–D-Ala de una cadena peptídica y forma un éster acil-enzima. Una penicilina imita ese extremo D-Ala–D-Ala. El oxígeno de la serina se adiciona al carbono carbonílico del β-lactámico, el intermediario tetraédrico colapsa y el enlace C–N del anillo se rompe mientras el nitrógeno capta un protón. El resultado es un éster peniciloílo de la serina. El anillo no puede volver a cerrarse, porque eso reconstruiría el anillo tensionado de cuatro miembros, y la PBP hidroliza este éster solo de forma extremadamente lenta, así que la enzima queda bloqueada, el entrecruzamiento se detiene y la bacteria en crecimiento se lisa. En los mecanismos de este tema la serina se modela con metóxido y metanol, y la lisina con metilamina.
β-lactamasas y sus inhibidores
Las β-lactamasas de serina usan la misma química de acilación, pero su sitio activo también posiciona una molécula de agua activada por una base general (un glutamato en las enzimas de clase A). Esa agua hidroliza el éster peniciloílo en milisegundos, regenerando la enzima y liberando ácido peniciloico inactivo, de modo que una sola β-lactamasa destruye muchas moléculas de antibiótico. El ácido clavulánico y el sulbactam son β-lactámicos con poca actividad antibacteriana propia. Una β-lactamasa los abre como si fueran un sustrato, pero la acil-enzima entonces se fragmenta: en el clavulanato el segundo anillo se abre a un ion iminio y luego a una enamina conjugada que resiste la hidrólisis o reacciona más con la enzima. Estos inhibidores basados en mecanismo (suicidas) se administran junto con una penicilina sensible a las β-lactamasas: amoxicilina con clavulanato, ampicilina con sulbactam. Las metalo-β-lactamasas, que usan zinc en lugar de serina, no son inhibidas por ellos. Dibujado: sulbactam.
Cadenas laterales: estabilidad ácida, resistencia y espectro
La penicilina G se descompone en el ácido del estómago porque el oxígeno amídico de su propia cadena lateral ataca al carbonilo β-lactámico protonado, formando un anillo de oxazolona de cinco miembros y destruyendo el β-lactámico. Un grupo atractor de electrones sobre el carbono α de la cadena lateral hace que ese oxígeno amídico sea menos nucleófilo: el oxígeno fenoxi de la penicilina V y el grupo amonio de la ampicilina y la amoxicilina hacen que estas penicilinas sean lo bastante estables en medio ácido para administrarse por vía oral. Los grupos voluminosos junto al carbonilo de la cadena lateral, como el grupo 2,6-dimetoxibenzoílo de la meticilina, bloquean las β-lactamasas. El grupo amino polar de la ampicilina y la amoxicilina les ayuda a atravesar las porinas de las bacterias Gram negativas y amplía su espectro. Todos estos fármacos son semisintéticos: el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), obtenido por eliminación enzimática del grupo fenilacetilo de la penicilina G, se acila sobre su amina libre. Dibujados: 6-APA, penicilina V y amoxicilina.
Aspirina: un donador de acetilo
La aspirina es un éster fenílico. El fenóxido es un grupo saliente mucho mejor que un alcóxido (pKa del fenol alrededor de 10, del metanol alrededor de 15,5), así que la aspirina transfiere su grupo acetilo a nucleófilos. En la ciclooxigenasa-1 acetila un hidroxilo de serina cerca del canal que conduce al sitio activo, bloqueando de forma irreversible la síntesis de prostaglandinas y tromboxano. Las plaquetas no tienen núcleo y no pueden fabricar enzima nueva, así que una dosis suprime su producción de tromboxano durante toda la vida de la plaqueta, de aproximadamente una semana a diez días. Ese mismo enlace éster hace que la aspirina se hidrolice en agua a ácido salicílico y ácido acético: en ácido fuerte por catálisis ácida, y entre pH 4 y 8 aproximadamente con ayuda de su propio orto-carboxilato, que actúa como base general intramolecular sobre el agua atacante.
Profármacos activados por hidrólisis o por ácido
Un profármaco se convierte en el fármaco activo dentro del organismo. El enalaprilato, el inhibidor de la ECA, es un ácido dicarboxílico que se absorbe mal en el intestino. El enalapril enmascara uno de los ácidos carboxílicos como éster etílico; se absorbe y luego la carboxilesterasa hepática lo hidroliza a enalaprilato. El omeprazol se activa por ácido. Como base débil (pKaH de la piridina alrededor de 4), se acumula en su forma protonada en los canalículos secretores muy ácidos de las células parietales del estómago (pH alrededor de 1). Allí el bencimidazol se protona, el nitrógeno de la piridina ataca al C2 del bencimidazol y el intermediario reordenado rompe su enlace C–S para dar un ácido sulfénico. La pérdida de agua cierra una sulfenamida cíclica, y un tiol de cisteína de la H⁺/K⁺-ATPasa ataca a su azufre para formar un disulfuro, apagando covalentemente la bomba de protones. Dibujados: enalapril y omeprazol.
Lo que conviene recordar
Un β-lactámico es una amida que ha perdido casi toda su protección por resonancia y que soporta tensión de anillo, así que acila hidroxilos de serina igual que lo haría un éster o un anhídrido; lo que ocurre después (una PBP bloqueada, una β-lactamasa reciclada, un inhibidor que se fragmenta) depende de si la acil-enzima puede hidrolizarse. Las cadenas laterales ajustan la estabilidad ácida, la resistencia a las β-lactamasas y el espectro. La misma lógica de transferencia de acilo explica la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa por la aspirina y la activación hidrolítica de los profármacos éster, mientras que el omeprazol muestra cómo el ácido puede desenmascarar una cabeza de guerra covalente justo donde se necesita.
Problemas de práctica (40)
Practicar es gratis con una cuenta.
Dibuja el mecanismo 15
Cadenas laterales, estabilidad ácida y semisíntesis
- Amoxicilina a partir de 6-APA y un cloruro de aminoácidoDibuja la acilación del 6-APA por el clorhidrato del cloruro de 4-hidroxifenilglicilo para dar amoxicilina, y explica por qué el grupo amino de la cadena lateral debe permanecer protonado.
- Penicilina G en el ácido estomacal: ataque de la cadena lateral al β-lactámicoDibuja el ataque catalizado por ácido del oxígeno de la amida de la cadena lateral de la penicilina G sobre su propio carbonilo β-lactámico, terminando con la oxazolona que destruye el β-lactámico.
- Penicilina V a partir de 6-APA y cloruro de fenoxiacetiloDibuja la N-acilación del ácido 6-aminopenicilánico por un cloruro de acilo, el paso clave en la obtención de penicilinas semisintéticas.
Aspirina, profármacos y omeprazol
- Hidrólisis de la aspirina en ácido acuosoDibuja la hidrólisis catalizada por ácido del éster arílico de la aspirina para dar ácido salicílico y ácido acético, usando solo hidronio y agua como ácidos y bases.
- Hidrólisis de la aspirina asistida por su propio carboxilatoDibuja la hidrólisis de la aspirina cerca de pH neutro, en la que el carboxilato orto actúa como base general intramolecular sobre el agua atacante.
- La aspirina acetila una serina modeloDibuja la transferencia del acetilo desde la aspirina a una serina modelo con grupo hidroxilo, el paso covalente mediante el cual la aspirina inhibe la ciclooxigenasa.
- Del enalapril al enalaprilato: hidrólisis del profármaco ésterDibuja la hidrólisis del éster etílico del enalapril que libera el carboxilato del enalaprilato, el inhibidor activo de la ECA.
- Omeprazol: formación del sulfenamida cíclico y del disulfuroDibuja la ciclación por deshidratación del ácido sulfénico derivado del omeprazol hacia el sulfenamida cíclico y el ataque de un tiol de cisteína que forma el disulfuro covalente con la bomba de protones.
- Omeprazol en medio ácido: reordenamiento al ácido sulfénicoDibuja el reordenamiento del omeprazol desencadenado por ácido: protonación del bencimidazol, ataque del nitrógeno de la piridina al C2 del bencimidazol y ruptura del enlace C–S hacia el ácido sulfénico.
El anillo β-lactámico
- Apertura del anillo de una β-lactama por metóxidoDibuja la adición de metóxido al carbonilo de una β-lactama sencilla y el colapso del intermediario tetraédrico que abre el anillo de cuatro miembros para dar un β-amino éster.
Acilación, β-lactamasas e inhibidores
- La cefalotina acila una serina modelo y expulsa acetatoDibuja cómo la apertura de la β-lactama de una cefalosporina con un grupo 3′-acetoxi libera acetato a través del enlace C=C del anillo.
- El clavulanato acila una serina modelo y se fragmentaDibuja la acilación de una serina modelo por el clavulanato y la apertura de su segundo anillo, que convierte la acil-enzima en una enamina conjugada, la base de la inhibición de las β-lactamasas.
- La penicilina G acila una serina modelo (metóxido)Dibuja la acilación de un nucleófilo modelo de serina por la penicilina G: la adición al carbonilo β-lactámico y el colapso con apertura de anillo que da un éster peniciloílo.
- La penicilina G acila una amina: el hapteno peniciloíloDibuja la aminólisis del β-lactámico de la penicilina por una amina, la reacción que une grupos peniciloílo a las proteínas y que está en la base de la alergia a la penicilina.
- Hidrólisis del éster peniciloílo (modelo de desacilación de una β-lactamasa)Dibuja la hidrólisis del éster peniciloílo que libera ácido peniciloico y deja libre la serina, el paso que las β-lactamasas realizan con rapidez y las proteínas fijadoras de penicilina no pueden realizar.
Predice el producto 4
Aspirina, profármacos y omeprazol
- La forma activa del enalaprilPredice la estructura del enalaprilato, el metabolito activo del profármaco enalapril.
- El omeprazol desde la cápsula hasta el aducto covalenteOrdena los acontecimientos que convierten el omeprazol en el aducto unido por disulfuro a la bomba de protones.
Cadenas laterales, estabilidad ácida y semisíntesis
- Obtención de meticilina a partir de 6-APAPredice el producto de la acilación del 6-APA con un cloruro de aroílo.
Acilación, β-lactamasas e inhibidores
- El producto del modelo de serinaPredice qué enlace de la penicilina G se rompe cuando acila a un nucleófilo de oxígeno.
Clasificar 4
El anillo β-lactámico
- Del penam al carbapenemIndica los dos cambios estructurales que relacionan el núcleo penam de las penicilinas con el núcleo carbapenem.
- Identifica el β-lactámicoReconoce un β-lactámico como una amida cíclica de cuatro miembros y distínguelo de una β-lactona, una γ-lactama y una amina cíclica.
- ¿Cuál es la cefalosporina?Identifica una cefalosporina por su anillo de seis miembros con azufre fusionado al β-lactámico.
Acilación, β-lactamasas e inhibidores
- Evidencia de un inhibidor suicidaElige la evidencia cinética que identifica al ácido clavulánico como inactivador de mecanismo (basado en el mecanismo) y no como inhibidor competitivo reversible.
Comparar 2
Aspirina, profármacos y omeprazol
- Ordena los donantes de acetilo frente a un hidroxilo de serinaOrdena los donantes de acetilo según su capacidad de acetilar un hidroxilo de serina, usando la acidez del ácido conjugado del grupo saliente.
El anillo β-lactámico
- Tensiones del carbonilo amídico de lo normal a lo tensionadoOrdena las frecuencias de tensión del carbonilo amídico según la tensión de anillo y la pérdida de conjugación con el nitrógeno.
Calcular 3
Cadenas laterales, estabilidad ácida y semisíntesis
- Rendimiento teórico de amoxicilinaCalcula el rendimiento teórico de una penicilina semisintética a partir de la masa de 6-APA acilada.
Aspirina, profármacos y omeprazol
- Ácido acético de una tableta de aspirina hidrolizadaCalcula la masa de ácido acético liberada por la hidrólisis completa de una dosis de aspirina.
- Cuán intensamente se protona el omeprazol en el canalículoCalcula la relación entre omeprazol protonado y libre en el pH canalicular a partir del pKaH de la piridina.
Encuentra el error 1
- ¿Qué análogo es un callejón sin salida?Diagnostica qué estructura relacionada con la penicilina carece del rasgo esencial para la actividad antibacteriana, distinguiéndola de un profármaco.
Interpreta la evidencia 2
El anillo β-lactámico
- ¿Cuál banda es el β-lactámico?Asigna la banda carbonílica de alta frecuencia de una penicilina a su β-lactámico.
Acilación, β-lactamasas e inhibidores
- Cómo la penicilina desactiva una transpeptidasaOrdena los acontecimientos de la inhibición de la transpeptidasa por una penicilina en el orden en que ocurren.
Trabaja hacia atrás 1
- De dónde proviene el 6-APAIdentifica el enlace de la penicilina G que se corta para producir el ácido 6-aminopenicilánico.
Planea una síntesis 1
- Cómo vencer a una β-lactamasaElige una combinación de fármacos que supere la resistencia causada por una β-lactamasa de serina.
Explica por qué 7
Cadenas laterales, estabilidad ácida y semisíntesis
- Por qué la penicilina V sobrevive en el estómagoExplica cómo un sustituyente atractor de electrones en la cadena lateral hace que la penicilina V sea estable en medio ácido.
- Qué hace el grupo amino de la ampicilinaDescribe cómo el grupo α-amino de la ampicilina afecta la estabilidad ácida y el espectro antibacteriano.
- Un escudo estérico contra la penicilinasaExplica cómo la cadena lateral voluminosa de la meticilina confiere resistencia a la β-lactamasa de Staphylococcus.
Aspirina, profármacos y omeprazol
- Un fármaco de vida corta con un efecto de vida largaExplica por qué la aspirina en dosis bajas suprime el tromboxano plaquetario durante días aunque la aspirina se elimine en menos de una hora.
- ¿Por qué administrar enalapril en lugar de enalaprilato?Explica cómo la esterificación de un ácido carboxílico mejora la absorción oral de un inhibidor de la ECA.
Acilación, β-lactamasas e inhibidores
- Por qué la penicilina encaja en la transpeptidasaExplica por qué las transpeptidasas bacterianas reconocen las penicilinas.
El anillo β-lactámico
- Lo que aporta el anillo fusionadoExplica por qué un β-lactámico bicíclico de tipo penam es más reactivo que un β-lactámico monocíclico.
¿Atascado con antibióticos β-lactámicos y fármacos de transferencia de acilo? Escanea el problema.
Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.
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