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Síntesis Avanzada · Modern methods

Oxidaciones y reducciones selectivas

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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Lo que aprenderás

  • Draw chromium-free alcohol oxidations (Dess–Martin, TEMPO/bleach, activated DMSO) as O–X bond formation followed by loss of the carbinol C–H, and choose the oxidant that stops at the aldehyde or tolerates the rest of the molecule.
  • Predict which carbon and which face a hydride reagent attacks (NaBH₄, Luche conditions, L- and K-Selectride, DIBAL-H, LiAlH₄ with Weinreb amides) and quantify diastereoselectivity.
  • Draw the polar mechanisms that place oxygen next to a carbonyl group or an alkene (Rubottom, Davis oxaziridine, SeO₂ allylic oxidation, selenoxide elimination) and predict ozonolysis products from the workup used.
  • Explain dissolving-metal reductions (Birch, Na/NH₃ on alkynes) as electron and proton transfers, predict Birch regiochemistry, and contrast them with Lindlar, diimide and silane reductions.

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El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

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Oxidar alcoholes sin cromo

Toda oxidación moderna de alcoholes sigue el mismo plan de dos etapas. Primero, el oxígeno del alcohol se enlaza a un átomo pobre en electrones: yodo(V) en el periodinano de Dess–Martin (DMP, dibujado), el nitrógeno de un ion oxoamonio derivado de TEMPO, o el azufre del DMSO activado (Swern con cloruro de oxalilo, Parikh–Doering con SO₃·piridina). Después, una base elimina el hidrógeno del carbono carbinólico; ese par C–H pasa a ser el enlace pi C=O y el par O–X vuelve a X, que se reduce con dos electrones (I(V) → I(III), DMSO → Me₂S). Un alcohol terciario no tiene C–H carbinólico y no se oxida. Los alcoholes primarios se detienen en el aldehído porque un aldehído solo se oxida más a través de su hidrato, que tiene un nuevo O–H y un nuevo C–H carbinólico: las oxidaciones con DMP, Swern y Parikh–Doering se realizan sin agua, y la de TEMPO/lejía se realiza en una mezcla bifásica tamponada de CH₂Cl₂/agua con un equivalente de NaOCl, donde el aldehído, que se mantiene principalmente en la capa orgánica, se hidrata y se oxida solo lentamente. Para llegar al ácido carboxílico sin cromo, oxida el aldehído en una segunda etapa con NaClO₂ (Pinnick), añadiendo 2-metilbut-2-eno para destruir el HOCl que se forma. El DMP funciona a temperatura ambiente en condiciones neutras. El TEMPO con lejía (NaOCl, KBr, NaHCO₃) es catalítico en TEMPO y, a través de su aducto de nitrógeno voluminoso, oxida los alcoholes primarios mucho más rápido que los secundarios. Las oxidaciones de Swern deben mantenerse cerca de −78 °C hasta que se añade la base; al calentar, los intermediarios de sulfonio dan éteres metiltiometílicos (R–O–CH₂SCH₃) en lugar del producto deseado. La de Parikh–Doering se realiza a 0 °C. El TPAP (Pr₄N⁺ RuO₄⁻) se usa de forma catalítica con NMO como oxidante estequiométrico y tamices moleculares para eliminar el agua. La oxidación de Oppenauer transfiere un hidruro desde un alcóxido de aluminio a la acetona; es la inversa de la reducción de Meerwein–Ponndorf–Verley y necesita acetona en exceso para desplazar el equilibrio.

Reducciones con hidruro: qué carbono y qué cara

Un reactivo de hidruro elige entre carbonilos por su electrofilia (aldehído > cetona > éster > amida) y entre caras por su tamaño. En una ciclohexanona bloqueada, como la 4-terc-butilciclohexanona, el NaBH₄ o el LiAlH₄, que son pequeños, atacan principalmente desde la dirección axial, lo que evita la tensión torsional con los enlaces C–H axiales vecinos, y dan mayoritariamente el alcohol trans con el OH ecuatorial. El voluminoso L-Selectride (LiBH(s-Bu)₃) queda bloqueado de la cara axial por los hidrógenos axiales de C3 y C5, ataca de forma ecuatorial y da el alcohol cis con el OH axial (izquierda y derecha en el dibujo: trans, cis). Una relación de diastereómeros se convierte en un exceso diastereomérico, de = (mayoritario − minoritario)/(mayoritario + minoritario) × 100%, y bajo control cinético en una diferencia de energía, ΔΔG‡ = RT ln(mayoritario/minoritario). En la ciclohex-2-en-1-ona, el NaBH₄ con CeCl₃ en metanol (condiciones de Luche) ataca el carbono del carbonilo y da el alcohol alílico, mientras que el K-Selectride adiciona el hidruro al carbono β y da un enolato. Las condiciones de Luche también invierten la selectividad habitual aldehído/cetona, porque el aldehído queda atrapado como su (hemi)acetal de metanol mientras que la cetona se reduce. Detenerse en el nivel del aldehído requiere un intermediario que no pueda colapsar mientras hay hidruro presente: el DIBAL-H a −78 °C convierte una lactona en un hemiacetal unido al aluminio que solo se libera como lactol en el tratamiento (workup), y el LiAlH₄ convierte una amida de Weinreb en un intermediario tetraédrico quelado por el metal que da el aldehído solo después del tratamiento ácido. Cuenta los niveles de oxidación para comprobar el punto de detención: +1 por cada enlace del carbono con oxígeno y −1 por cada enlace con hidrógeno da +3 para el carbono carbonílico de una lactona, +1 para un carbono de lactol o de aldehído y −1 para un carbono CH₂OH.

Colocar oxígeno junto a un carbonilo o a un alqueno

Un enolato o un éter de enol es un nucleófilo de carbono, así que una fuente de oxígeno electrofílica da una cetona α-oxigenada. En la oxidación de Rubottom, el m-CPBA epoxidiza un éter de enol sililado, el oxígeno sililoxi abre el epóxido para dar un ion oxocarbenio y el grupo sililo migra al nuevo alcóxido, dando una cetona α-sililoxi. En la oxidación de Davis, el enolato ataca el oxígeno de una N-sulfoniloxaziridina (dibujada), rompiendo el enlace N–O débil; el anión hemiaminal expulsa entonces el alcóxido y una sulfonimina. El oxígeno siempre termina en el carbono que era nucleofílico, así que la regioquímica queda fijada cuando se forma el enolato: el LDA a −78 °C da el enolato menos sustituido (cinético), mientras que TMSCl y Et₃N en DMF caliente dan principalmente el éter de enol sililado más sustituido. Los reactivos de selenio oxidan junto a alquenos y carbonilos. El SeO₂ sufre una reacción eno con un alqueno y luego un desplazamiento sigmatrópico [2,3], de modo que el oxígeno termina en el carbono alílico vecino al carbono del alqueno más sustituido (CH₂ antes que CH₃ antes que CH); con un alqueno gem-dimetilado se oxida el metilo trans respecto a la cadena, dando el alcohol alílico E. Una cetona α-fenilseleno se oxida con H₂O₂ al selenóxido, que elimina un hidrógeno β syn a través de un estado de transición cíclico de cinco átomos a temperatura ambiente o por debajo, dando la enona; los sulfóxidos reaccionan igual, pero necesitan calentamiento, porque el enlace C–S es más fuerte que el C–Se. La ozonólisis corta un enlace C=C para dar un ozónido, y el tratamiento (workup) decide los productos: Me₂S o Ph₃P dan aldehídos y cetonas, NaBH₄ da alcoholes, y H₂O₂ da ácidos carboxílicos a partir de los fragmentos de aldehído.

Electrones de los metales: reducción de Birch y alquinos

El litio o el sodio en amoníaco líquido liberan electrones solvatados. Un areno acepta un electrón y da un anión radical, un alcohol (etanol o t-BuOH) lo protona, un segundo electrón da un anión ciclohexadienilo y una segunda protonación da el producto. El amoníaco solo (pKa alrededor de 38) es un ácido demasiado débil para protonar el anión radical con la rapidez necesaria, por lo que se requiere el alcohol. Se consumen dos electrones, y por tanto dos equivalentes de Li o Na, por cada anillo que se reduce. La protonación final ocurre en el carbono central del anión pentadienilo, así que el producto es el ciclohexa-1,4-dieno no conjugado. Los grupos donadores de electrones terminan sobre un C=C remanente: el anisol da 1-metoxiciclohexa-1,4-dieno (dibujado). Los grupos atractores de electrones terminan sobre un carbono sp³: el ácido benzoico da ácido ciclohexa-2,5-dieno-1-carboxílico. Los alquinos internos se reducen con Na en NH₃ a través de un anión vinílico que prefiere la geometría trans, dando alquenos E; el H₂ sobre el catalizador de Lindlar (Pd envenenado con plomo y quinolina) adiciona ambos hidrógenos a una misma cara y se detiene en el alqueno Z.

Reducciones sin metales ni sales de hidruro

La diimida, HN=NH, generada a partir de hidrazida de p-toluenosulfonilo y una base al calentar, transfiere sus dos hidrógenos a una misma cara de un enlace C=C a través de un estado de transición cíclico de seis átomos y libera N₂. Solo el isómero cis de la diimida puede alcanzar el alqueno. La diimida reduce enlaces C=C no polares y deja intactos los grupos nitro, los haluros y los enlaces O–O, cosa que la hidrogenación catalítica a menudo no logra. La hidrogenación iónica usa un silano y un ácido fuerte: el ácido trifluoroacético convierte un alcohol bencílico, diarilmetílico o terciario en un carbocatión estabilizado, y el Et₃SiH le entrega un hidruro. Los alcoholes primarios y los secundarios simples no forman carbocationes en estas condiciones y no se reducen.

Lo que conviene recordar

Encuentra el átomo que acepta los electrones. En una oxidación, el alcohol o el enolato se enlaza a un I, N, S, Se u O pobre en electrones y el par C–H carbinólico se va hacia él; en una reducción, un par B–H, Al–H, Si–H o N–H, o un electrón de un metal, va al carbono más electrofílico. Después deja que el tamaño del reactivo, la temperatura y el tratamiento (workup) decidan la cara, el nivel de oxidación al que se detiene la reacción y los productos que aíslas.

Problemas de práctica (40)

Practicar es gratis con una cuenta.

Dibuja el mecanismo 15

Oxígeno junto a carbonilos y alquenos

  • α-Hidroxilación de propiofenona con oxaziridina de DavisDibuja la formación del enolato a partir de propiofenona con NaHMDS, el ataque del enolato al oxígeno de la oxaziridina de Davis, la fragmentación del anión hemiaminal al alcóxido y una sulfonimina, y la protonación a 2-hidroxi-1-fenilpropan-1-ona.
  • Oxidación de Rubottom del éter de enol con TMS de la ciclohexanonaDibuja la epoxidación del 1-(trimetilsililoxi)ciclohex-1-eno por el m-CPBA, la apertura del epóxido sililado a un ion oxocarbenio y la migración del grupo sililo al alcóxido que da la cetona α-sililoxi.
  • Eliminación de selenóxido: 2-(fenilselanil)ciclohexanona a ciclohexenonaDibuja la oxidación de una α-fenilseleno cetona a selenóxido por peróxido de hidrógeno y la eliminación sin a través de un estado de transición cíclico de cinco átomos que da ciclohex-2-en-1-ona.
  • Oxidación alílica con SeO2 de 1-metilciclohexenoDibuja la reacción eno del SeO₂ con el 1-metilciclohexeno, el desplazamiento sigmatrópico [2,3] del ácido alilselenínico y la hidrólisis que da 2-metilciclohex-2-en-1-ol.

Reducciones con hidruro: sitio y cara

  • Reducción de δ-valerolactona a lactol con DIBAL-HDibuja la coordinación del DIBAL-H a la δ-valerolactona, la transferencia de hidruro al hemiacetal de aluminio que es estable a −78 °C, y el tratamiento que libera el tetrahidro-2H-piran-2-ol.
  • Reducción conjugada de ciclohex-2-en-1-ona con K-SelectrideDibuja la entrega de hidruro desde el K-Selectride al carbono β de la ciclohex-2-en-1-ona, dando un enolato, y la protonación de ese enolato sobre el carbono durante el tratamiento (workup) para dar ciclohexanona.
  • Reducción de 4-terc-butilciclohexanona al alcohol cis con L-SelectrideDibuja la entrega ecuatorial de hidruro desde el L-Selectride a la 4-terc-butilciclohexanona y la protonación del alcóxido axial, y explica por qué el reactivo voluminoso da cis-4-terc-butilciclohexan-1-ol.
  • Reducción con NaBH4 de la 4-terc-butilciclohexanona al alcohol transDibuja la entrega axial de hidruro desde el borohidruro a la 4-terc-butilciclohexanona y la protonación del alcóxido ecuatorial por el metanol, con lo que se obtiene el trans-4-terc-butilciclohexan-1-ol.
  • Reducción con LiAlH4 de una amida de Weinreb a ciclohexanocarbaldehídoDibuja la adición de hidruro a una amida de Weinreb y el tratamiento ácido (workup) que convierte el intermediario tetraédrico quelado en ciclohexanocarbaldehído y N,O-dimetilhidroxilamina.

Reducciones por transferencia de electrones y sin metales

  • Reducción con diimida de 1-nitro-4-vinilbencenoDibuja la generación de diimida a partir de p-toluenosulfonil hidrazida y acetato, y la transferencia concertada de ambos hidrógenos de la diimida al grupo vinilo del 1-nitro-4-vinilbenceno con pérdida de N₂.
  • Hidrogenación iónica del difenilmetanol con Et3SiH/TFADibuja la protonación del difenilmetanol por el ácido trifluoroacético, la pérdida de agua hacia el catión benzhidrilo y la transferencia de hidruro desde el trietilsilano que da difenilmetano.

Oxidar alcoholes sin cromo

  • Oxidación de 3-fenilpropan-1-ol con Dess–MartinDibuja cómo el 3-fenilpropan-1-ol se intercambia sobre el centro de yodo(V) del periodinano de Dess–Martin y cómo la eliminación del hidrógeno carbinólico forma 3-fenilpropanal mientras el yodo se reduce a yodo(III).
  • Oxidación de Parikh–Doering del 4-fenilbutan-2-olDibuja la activación del DMSO por el trióxido de azufre, la formación del ion alcoxisulfonio a partir del 4-fenilbutan-2-ol, la formación del iluro con trietilamina y la transferencia intramolecular de hidrógeno que da 4-fenilbutan-2-ona y sulfuro de dimetilo.
  • Oxidación de butano-1,3-diol en el alcohol primario con TEMPO/lejíaDibuja la oxidación con oxoamonio del alcohol primario del butano-1,3-diol: adición del alcohol al nitrógeno del oxoamonio, desprotonación y eliminación intramolecular del hidrógeno carbinólico que libera 3-hidroxibutanal y la hidroxilamina TEMPO-H.

Hydride reductions: site and face

  • Luche 1,2-reduction of (E)-4-phenylbut-3-en-2-oneDraw hydride delivery from a methoxyborohydride to the carbonyl carbon of (E)-4-phenylbut-3-en-2-one and protonation of the alkoxide by methanol, giving the allylic alcohol with the C=C bond intact.

Predice el producto 6

Reducciones por transferencia de electrones y sin metales

  • Reducción de Birch del anisolPredice el producto de la reducción de Birch de un areno con un sustituyente donador de electrones.
  • Reducción de Birch del ácido benzoicoPredice el producto de la reducción de Birch de un areno que lleva un grupo atractor de electrones.

Reducciones con hidruro: sitio y cara

  • L-Selectride y 2-metilciclohexanonaPredice la configuración relativa del alcohol que se forma cuando un hidruro voluminoso reduce una ciclohexanona 2-sustituida.
  • Reducir la cetona y conservar el aldehídoPredice la quimioselectividad de una reducción de Luche sobre un sustrato que contiene a la vez un aldehído y una cetona.

Oxígeno junto a carbonilos y alquenos

  • Ozonólisis con tratamiento reductor con borohidruroPredice el producto de la ozonólisis de un cicloalqueno seguida de un tratamiento reductor con borohidruro.

Oxygen next to carbonyls and alkenes

  • SeO₂ and a trisubstituted alkenePredict the regiochemistry and alkene geometry of SeO₂ allylic oxidation of a trisubstituted alkene.

Clasificar 1

  • ¿Qué alcohol reduce Et₃SiH/TFA?Clasifica alcoholes según si sufren hidrogenación iónica con un silano y ácido trifluoroacético.

Comparar 2

Reducciones con hidruro: sitio y cara

  • ¿Qué carbonilo recibe primero el hidruro?Ordena compuestos carbonílicos según su electrofilia frente a un donador de hidruro.
  • Niveles de oxidación a lo largo de una reducción de lactonaOrdena compuestos relacionados según el nivel de oxidación del carbono que se reduce en una reducción de lactona.

Calcular 4

Reducciones por transferencia de electrones y sin metales

  • ¿Cuánto litio se necesita para una reducción de Birch?Calcula la masa mínima de litio para una reducción de Birch a partir del número de electrones transferidos.

Oxidar alcoholes sin cromo

  • Pesar el reactivo de Dess–Martin (periodinano)Calcula la masa de periodinano de Dess–Martin necesaria para un número de equivalentes dado.

Reducciones con hidruro: sitio y cara

  • Diferencia de energía detrás de una relación 96:4Calcula la diferencia de energía libre de activación que corresponde a una relación de diastereómeros bajo control cinético.
  • Exceso diastereomérico a partir de una relaciónConvierte una relación de diastereómeros medida en un exceso diastereomérico.

Encuentra el error 2

Reducciones con hidruro: sitio y cara

  • Una reducción con DIBAL-H que dio alcohol y ésterDiagnostica por qué una reducción de éster con DIBAL-H dio alcohol y éster recuperado en lugar del aldehído.

Oxidar alcoholes sin cromo

  • Una oxidación de Swern a la que se dejó calentarIdentifica el éter metiltiometílico que se forma cuando se calienta una oxidación de Swern antes de añadir la base y nombra el error.

Interpreta la evidencia 1

  • Identifica el producto de Birch del bencenoUsa datos de RMN de ¹H y UV para identificar el dieno no conjugado que se forma en la reducción de Birch.

Trabaja hacia atrás 1

  • ¿Qué alqueno dio este cetoácido?Trabaja a la inversa desde un producto de ozonólisis oxidativa hasta el alqueno cíclico que lo formó.

Planea una síntesis 3

Oxidar alcoholes sin cromo

  • Una ruta sin cromo hacia un ácido carboxílicoPlanifica una oxidación sin cromo en dos etapas de un alcohol primario hasta el ácido carboxílico que deja intacto un alqueno.

Oxígeno junto a carbonilos y alquenos

  • Hidroxilar el α-carbono más sustituidoElige las condiciones de derivado de enol y una fuente de oxígeno que hidroxilen el α-carbono más sustituido de una cetona asimétrica.

Reducciones por transferencia de electrones y sin metales

  • Preparar alcohol de hoja a partir de un alquinoElige la reducción del alquino que da un alqueno Z.

Explica por qué 5

Reducciones por transferencia de electrones y sin metales

  • Por qué la reducción de Birch necesita un alcoholExplica el papel del alcohol en una reducción de Birch en términos de transferencia de electrones y protones.
  • Cómo el catalizador de Lindlar se detiene en el alqueno ZExplica por qué la hidrogenación sobre catalizador de Lindlar se detiene en el alqueno y da el isómero Z.

Oxidar alcoholes sin cromo

  • ¿Por qué tanto acetona?Explica por qué una oxidación de Oppenauer utiliza un gran exceso de acetona.
  • Por qué el TPAP necesita NMOExplica el papel del cooxidante en una oxidación catalítica con perrutenato.

Oxígeno junto a carbonilos y alquenos

  • Por qué los selenóxidos se eliminan con tanta facilidadExplica por qué las eliminaciones de selenóxidos transcurren a temperatura mucho más baja que las de sulfóxidos.

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