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Estrategias para enlaces carbono–carbono

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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Lo que aprenderás

  • Use silyl enol ethers, silyl ketene acetals and allylsilanes with Lewis acids (Mukaiyama aldol and Michael, Hosomi–Sakurai) and predict where the new C–C bond forms.
  • Choose and push arrows through Peterson, Julia–Kocienski and sulfur-ylide (Corey–Chaykovsky) reactions, including how the conditions decide alkene geometry and ring stereochemistry.
  • Follow π-allylpalladium (Tsuji–Trost) and organochromium (Nozaki–Hiyama–Kishi) chemistry through the metal's oxidation states, and predict their regio-, stereo- and chemoselectivity.
  • Plan Johnson, Eschenmoser and Ireland–Claisen rearrangements from allylic alcohols and predict the γ,δ-unsaturated ester, amide or acid they give.
  • Explain and quantify the diastereoselectivity of enolate alkylations controlled by an oxazolidinone auxiliary, a chelated dianion or an existing ring stereocentre.

Lección gratis

El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

Leer la lección gratis (6 partes)

Silicon nucleophiles need an activated electrophile

Silyl enol ethers, silyl ketene acetals and allylsilanes are neutral, weak π nucleophiles: they do not react with an aldehyde or enone until a Lewis acid (TiCl₄, BF₃·OEt₂) or a silyl triflate binds the carbonyl oxygen or creates an oxocarbenium ion. Because neither partner is a free enolate, crossed reactions give one product. In the Mukaiyama aldol the enol carbon bonds to the activated carbonyl carbon and the silicon is passed on (to chloride with TiCl₄), so TiCl₄ is used in a full equivalent; the open transition state, with no metal linking the two oxygens, means the syn/anti ratio does not follow the enol ether geometry the way lithium enolate aldols do. The same nucleophiles add 1,4 to Lewis-acid-bound enones (Mukaiyama–Michael), building crowded quaternary carbons. Allylsilanes (Hosomi–Sakurai) attack through the carbon remote from silicon, because the cation formed is β to silicon and is stabilised by overlap with the C–Si σ bond. Loss of the silyl group then re-forms the alkene one position over, so a crotylsilane transfers its allyl unit with transposition. Here too the Lewis acid, not silicon, holds the carbonyl oxygen, so the transition state is open and (E)- and (Z)-crotylsilanes both give mainly the syn alcohol. Nucleophilicity rises from allylsilanes (Mayr N ≈ 2) to silyl enol ethers (≈ 5) to silyl ketene acetals (≈ 9); enamines (≈ 11 for the morpholine enamine of cyclohexanone) are stronger still. In the Mayr equation, log k = s(N + E), s is close to 1, so each unit of N is roughly a factor of ten in rate constant.

Alkenes and three-membered rings from heteroatom-stabilised carbanions

A Peterson olefination adds an α-silyl carbanion to a carbonyl group. The β-hydroxysilane eliminates in two stereochemically opposite ways: with base (KH) the alkoxide attacks silicon and a syn elimination runs through a four-membered oxasiletanide, while acid protonates the hydroxyl and the C–Si bond pushes water out anti-periplanar. One diastereomer therefore gives the (E)-alkene with base and the (Z)-alkene with acid. The Julia–Kocienski olefination uses a 1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl (PT) or benzothiazol-2-yl sulfone: after the sulfonyl carbanion adds to an aldehyde, the alkoxide attacks the heteroaryl carbon (a Smiles rearrangement) and the sulfinate then loses SO₂ and the aryloxide in one anti-periplanar step, giving mainly the (E)-alkene. A phenyl sulfone cannot undergo this rearrangement, so in the classical Julia–Lythgoe olefination the β-hydroxy sulfone is acylated and then reduced with sodium amalgam. Sulfur ylides (Corey–Chaykovsky) add to C=O or C=N and the oxygen or nitrogen anion displaces a neutral sulfide: aldehydes and ketones give epoxides, N-sulfonyl imines give aziridines, and a benzylide gives mainly trans-2,3-diaryloxiranes because only the anti betaine closes quickly. Phosphorus and silicon reagents, by contrast, remove the oxygen and give alkenes.

π-Allylpalladium and organochromium reagents

In the Tsuji–Trost reaction Pd(0) displaces an allylic acetate from the face opposite the leaving group, giving a cationic η³-allylpalladium(II) complex. Soft, stabilised nucleophiles (conjugate acid pKa below about 25: malonates, amines) attack the allyl terminus from the face opposite palladium, so two inversions give overall retention of configuration; hard nucleophiles (organozinc, aryl metal reagents) transfer first to palladium and are delivered from the metal's face by reductive elimination, giving overall inversion. Attack occurs mainly at the less hindered allyl terminus. In the Nozaki–Hiyama–Kishi reaction, CrCl₂ with a trace of NiCl₂ converts a vinyl or aryl iodide into an organochromium(III) reagent: Ni(0) inserts into the C–I bond and transfers the organic group to chromium. Two Cr(II) are oxidised to Cr(III) per halide. The organochromium adds to aldehydes in the presence of ketones, esters and nitriles, and keeps the vinyl geometry. Manganese powder and Me₃SiCl make the chromium catalytic by reducing Cr(III) back to Cr(II) and silylating the chromium alkoxide.

Claisen variants from allylic alcohols

All three variants build an allyl vinyl ether in the flask and let a chair-like [3,3] shift form the C–C bond at the far end of the allyl unit, with the C=C moving one position. In the Johnson orthoester Claisen an allylic alcohol, triethyl orthoacetate and catalytic propanoic acid at about 140 °C exchange ethanol for the allylic alcohol, lose a second ethanol to a ketene acetal, and give a γ,δ-unsaturated ethyl ester. The Eschenmoser–Claisen uses N,N-dimethylacetamide dimethyl acetal to make an N,O-ketene acetal and gives a γ,δ-unsaturated N,N-dimethylamide. The Ireland–Claisen deprotonates an allylic ester with LDA and traps the enolate on oxygen with a silyl chloride; the silyl ketene acetal rearranges at or near room temperature to a silyl ester that hydrolyses to the γ,δ-unsaturated acid. Because the chair transition state is well defined, the relative configuration of the two new stereocentres follows the alkene geometry and the ketene acetal geometry, which the solvent sets (THF versus THF with HMPA).

Stereocontrolled enolate alkylation

An N-acyloxazolidinone (Evans auxiliary) gives the Z-enolate with NaHMDS; the metal chelates the enolate oxygen and the ring carbonyl, fixing the enolate in one plane, and the C4 substituent (benzyl) shields one face so the alkyl halide enters from the other. The new stereocentre's configuration therefore depends on which group is already on the acyl chain and which comes from the alkyl halide. Lithium hydroperoxide removes the auxiliary by attacking the exocyclic carbonyl. Without an auxiliary, an existing stereocentre can control alkylation: the dianion of a β-hydroxy ester (two equivalents of LDA) is chelated and alkylates anti to the hydroxyl-bearing carbon's substituent (Fráter–Seebach), and the enolate of a β-substituted γ-lactone is alkylated on the face opposite that substituent, giving the trans lactone. A diastereomer ratio converts to a free-energy difference of the competing transition states by ΔΔG‡ = RT ln(major/minor); 95:5 at −78 °C corresponds to only about 4.8 kJ/mol.

What to carry forward

For every C–C bond ask three questions: which carbon is the nucleophile and how it was made (silyl enol ether, allylsilane, ylide, sulfonyl or silyl carbanion, π-allyl partner, organochromium, enolate), what activates the electrophile (Lewis acid, palladium, a [3,3] array), and what controls the stereochemistry (open or chair transition state, syn or anti elimination, double inversion, a shielding or chelating group). The answers predict the product and tell you which reagent to change when you need the other isomer.

Problemas de práctica (40)

Practicar es gratis con una cuenta.

Dibuja el mecanismo 18

Olefinación y anillos de tres miembros

  • Aziridinación de Corey–Chaykovsky de una N-tosil iminaDibuja la adición del metiluro de dimetilsulfonio a una N-tosil imina y el desplazamiento intramolecular del dimetilsulfuro por el nitrógeno que cierra la 2-fenil-1-tosilaziridina.
  • Epoxidación de Corey–Chaykovsky del benzaldehído con un iluro de bencil sulfonioDibuja la formación de un iluro de bencil sulfonio, su adición al benzaldehído y el desplazamiento intramolecular del dimetilsulfuro que cierra el 2,3-difeniloxirano, y explica por qué predomina el epóxido trans.
  • Eliminación de Peterson promovida por ácido de (4R*,5R*)-5-(trimetilsilil)octan-4-olDibuja la eliminación de Peterson promovida por ácido: protonación del hidroxilo, luego la pérdida anti-periplanar de agua y del grupo sililo, y usa la geometría anti para predecir la geometría del alqueno.
  • Metilenación de Peterson de la benzofenonaDibuja la adición del (trimetilsilil)metillitio a la benzofenona y la eliminación sin mediada por base, a través de un oxasiletanuro de cuatro miembros, que da 1,1-difenileteno.

Variantes de la reacción de Claisen

  • Reordenamiento de Eschenmoser–Claisen del alcohol (E)-cinamílicoDibuja el reordenamiento de Eschenmoser–Claisen: el intercambio de metanol por el alcohol alílico en el dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida, la formación del N,O-ceteno acetal y el desplazamiento [3,3] que da una N,N-dimetilamida γ,δ-insaturada.
  • Reordenamiento de Ireland–Claisen del propanoato de (E)-hex-2-en-1-iloDibuja el reordenamiento de Ireland–Claisen: formación del enolato del éster con LDA, O-sililación hasta el silil ceten acetal, el desplazamiento [3,3] cerca de temperatura ambiente, y la hidrólisis del éster silílico hasta el ácido γ,δ-insaturado.
  • Reordenamiento de Johnson–Claisen del ciclohex-2-en-1-olDibuja la variante de ortoéster de Johnson de la reacción de Claisen: el intercambio catalizado por ácido de etanol por el alcohol alílico, la formación del acetal de cetena y el desplazamiento [3,3] que da 2-(ciclohex-2-en-1-il)acetato de etilo.

Alquilación de enolatos con control estereoquímico

  • Eliminación de un auxiliar de Evans con hidroperóxido de litioDibuja la ruptura de una N-aciloxazolidinona con hidroperóxido de litio: formación de HOO⁻, ataque al carbonilo exocíclico, expulsión del anión oxazolidinona y transferencia de protón, recuperando el auxiliar y el peroxyácido.
  • Alilación diastereoselectiva de una N-propanoiloxazolidinona de EvansDibuja la formación del Z-enolato a partir de una N-propanoiloxazolidinona de Evans y su alquilación SN2 por yoduro de alilo sobre la cara opuesta al grupo bencilo, dando la (R)-2-metilpent-4-enoil imida.
  • Alilación de Fráter–Seebach del (S)-3-hidroxibutanoato de etiloDibuja la doble desprotonación de un β-hidroxi éster hasta su dianión quelatado, la alquilación diastereoselectiva anti al grupo metilo del carbinol, y el tratamiento (workup) que da el (2S,3S)-3-hidroxi-2-(prop-2-en-1-il)butanoato de etilo.
  • Metilación trans-selectiva de (R)-4-benciloxolan-2-onaDibuja la formación del enolato de litio de una γ-lactona β-bencílica y su metilación por la cara opuesta al grupo bencilo, que da la lactona trans-3-metil-4-bencílica.

Olefination and three-membered rings

  • Julia–Kocienski olefination of 3-phenylpropanal with a phenyltetrazolyl sulfoneDraw the one-pot Julia–Kocienski olefination with a PT sulfone: deprotonation, addition to the aldehyde, the Smiles rearrangement that moves the tetrazolyl group from sulfur to oxygen, and the elimination of SO₂ and the tetrazolate that forms the alkene.

Nucleófilos de silicio y ácidos de Lewis

  • Aldol de Mukaiyama de 1-(trimetilsililoxi)ciclohexeno con benzaldehído promovido por TiCl₄Dibuja el aldol de Mukaiyama promovido por TiCl₄: activación del benzaldehído por el ácido de Lewis, formación del enlace C–C por el enol éter sililado, transferencia de cloruro al silicio que deja un aldolato de titanio, y el tratamiento acuoso (workup) que libera la β-hidroxicetona.
  • Adición de Mukaiyama–Michael de un acetal de ceteno sililado a ciclohex-2-en-1-onaDibuja la adición conjugada de un acetal de ceteno sililado a ciclohex-2-en-1-ona promovida por TiCl₄, la transferencia de cloruro al silicio que libera el éster, y el tratamiento (workup) que protona el enolato de titanio en el carbono.
  • Metilalilación de Hosomi–Sakurai del 3-fenilpropanalDibuja la reacción de Hosomi–Sakurai promovida por TiCl₄ entre un metilalilsilano y un aldehído: el ataque a través del carbono del alqueno alejado del silicio, el carbocatión β-sililado y la pérdida del grupo sililo que vuelve a formar el alqueno.

Silicon nucleophiles and Lewis acids

  • TMSOTf-catalysed allylation of benzaldehyde dimethyl acetal with allyltrimethylsilaneDraw how catalytic trimethylsilyl triflate ionises a dimethyl acetal to an oxocarbenium ion, how allyltrimethylsilane attacks it through the β-silyl cation, and how triflate takes the silyl group back so the catalyst is regenerated.

π-Allylpalladium and organochromium chemistry

  • Palladium-catalysed amination of (E)-cinnamyl acetate with morpholineDraw the Tsuji–Trost amination of (E)-cinnamyl acetate: ionisation by Pd(0) to the π-allylpalladium cation, attack of morpholine at the less hindered CH₂ terminus, and deprotonation that gives the linear (E)-allylic amine.

Química de π-alilpaladio y organocromo

  • Alilación de Tsuji–Trost del malonato de dimetilo con acetato de ciclohex-2-en-1-iloDibuja la alilación de Tsuji–Trost: enolización del malonato por NaH, adición oxidante de Pd(0) al acetato alílico para dar un catión π-alilpaladio(II), y ataque del carbanión del malonato sobre el extremo alílico que devuelve Pd(0).

Predice el producto 5

Variantes de la reacción de Claisen

  • Johnson–Claisen de un alcohol alílico secundarioPredice la constitución y la geometría del alqueno del producto de Johnson–Claisen de un alcohol alílico secundario.

π-Allylpalladium and organochromium chemistry

  • Which carbonyl does the vinylchromium attack?Predict the chemoselectivity and alkene geometry of a Nozaki–Hiyama–Kishi coupling with a substrate carrying both an aldehyde and a ketone.

Olefinación y anillos de tres miembros

  • Eliminación de Peterson promovida por basePredice la geometría del alqueno en la eliminación de Peterson sin-periplanar de un diastereómero dado de β-hidroxisilano.

Nucleófilos de silicio y ácidos de Lewis

  • Alilsilano y una enonaPredice la alilación conjugada (1,4) de una enona cíclica activada por un ácido de Lewis con aliltrimetilsilano.

Química de π-alilpaladio y organocromo

  • Retención por doble inversiónPredice la configuración relativa de un producto de Tsuji–Trost a partir de la doble inversión de una ruta con nucleófilo blando.

Clasificar 2

Stereocontrolled enolate alkylation

  • Major and minor alkylation productsClassify the two products of an Evans auxiliary alkylation as diastereomers and state the practical consequence.

Variantes de la reacción de Claisen

  • Relaciona cada variante con su productoClasifica los reordenamientos de Johnson, Eschenmoser e Ireland–Claisen según el grupo carbonilo que producen.

Comparar 2

Alquilación de enolatos con control estereoquímico

  • Ordena las selectividades según la energíaOrdena alquilaciones diastereoselectivas según la diferencia de energía del estado de transición que implican su proporción y su temperatura.

Nucleófilos de silicio y ácidos de Lewis

  • Ordena los nucleófilos πOrdena un alilsilano, un éter de enol sililado, un acetal de ceteno sililado y una enamina según su nucleofilia a partir del catión que forma cada uno al atacar.

Calcular 4

π-Allylpalladium and organochromium chemistry

  • d-Electron count of the π-allyl complexCount the d electrons of palladium in the cationic η³-allylpalladium intermediate of the Tsuji–Trost reaction.

Nucleófilos de silicio y ácidos de Lewis

  • ¿Cuánto más rápido es un acetales de cetena sililado?Usa la ecuación de Mayr para comparar las constantes de velocidad de dos nucleófilos de silicio frente al mismo electrófilo.

Química de π-alilpaladio y organocromo

  • ¿Cuánto CrCl₂ para una reacción NHK?Calcula la masa mínima de cloruro de cromo(II) necesaria para convertir un yoduro de vinilo en su reactivo de organocromo(III).

Alquilación de enolatos con control estereoquímico

  • De ΔΔG‡ al exceso diastereoméricoConvierte una diferencia de energía libre del estado de transición en el exceso diastereomérico esperado a −78 °C.

Encuentra el error 1

  • El cromo catalítico se detieneDiagnostica por qué una reacción NHK con cromo catalítico se detiene a baja conversión cuando se omite el clorotrimetilsilano.

Trabaja hacia atrás 1

  • ¿Qué alcohol alílico?Trabaja hacia atrás desde un éster γ,δ-insaturado hasta el alcohol alílico necesario para un reordenamiento de Claisen con ortoéster de Johnson.

Planea una síntesis 3

Alquilación de enolatos con control estereoquímico

  • El otro enantiómero con el mismo auxiliarPlantea una alquilación de Evans que dé el α-estereocentro opuesto intercambiando los papeles de la cadena acilo y el haluro de alquilo.

Nucleófilos de silicio y ácidos de Lewis

  • Una aldólica cruzada limpiaElige las condiciones de éter de enol sililado y ácido de Lewis que dan un solo producto de aldólica cruzada a partir de una cetona y un aldehído enolizable.

Olefinación y anillos de tres miembros

  • De una cetona a un epóxido espiroElige el iluro de azufre que convierte una cetona en un epóxido terminal en lugar de un alqueno o una lactona.

Explica por qué 4

Nucleófilos de silicio y ácidos de Lewis

  • Por qué apenas importa la geometría del crotilsilanoExplica por qué las adiciones de crotilsilano promovidas por ácidos de Lewis dan el mismo diastereómero mayoritario a partir de cualquiera de los isómeros del alqueno.

Variantes de la reacción de Claisen

  • El HMPA invierte la Ireland–ClaisenExplica cómo el cambio del disolvente de enolización invierte la configuración relativa del producto de una Ireland–Claisen.

Olefination and three-membered rings

  • Why the phenyl sulfone needs a second stepExplain why a heteroaryl (PT) sulfone gives an alkene in one pot while a phenyl sulfone adduct needs acylation and reduction.

Química de π-alilpaladio y organocromo

  • ¿Por qué una traza de NiCl₂?Explica el papel del níquel como cocatalizador en el acoplamiento de Nozaki–Hiyama–Kishi de yoduros de vinilo.

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