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Síntesis Avanzada · Modern methods

Reactividad heteroaromática

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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Lo que aprenderás

  • Rank heteroarenes by basicity from where the nitrogen lone pair sits, using approximate pKaH values (pyrrole ≈ −3.8, pyridine 5.2, imidazole 7.0, DMAP 9.6).
  • Predict the site of electrophilic substitution on pyridine, pyridine N-oxide, pyrrole, furan, thiophene, indole and quinoline from the stability of the σ-complex.
  • Draw nucleophilic aromatic substitution at C2 and C4 of halopyridines and haloquinolines, and explain Chichibabin amination and Minisci radical alkylation.
  • Plan metalation of heteroarenes: direct C2 lithiation of five-membered rings and N-protected indoles, LDA-directed lithiation of halopyridines and halogen–metal exchange at −78 °C.
  • Build pyrroles, furans, thiophenes, pyrazoles, indoles and pyridines by the Paal–Knorr, Knorr, Fischer and Hantzsch syntheses, and aromatise Hantzsch 1,4-dihydropyridines with an oxidant.

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El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

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Dónde se ubica el par solitario del nitrógeno determina la basicidad

En la piridina el par solitario del nitrógeno se encuentra en un orbital sp² en el plano del anillo, fuera del sexteto π aromático, de modo que la protonación no cuesta aromaticidad: la piridina tiene pKaH 5.2. Es una base mucho más débil que la piperidina (pKaH 11.1) porque un par solitario sp² está más cerca del núcleo. En el pirrol el par solitario del nitrógeno es uno de los seis electrones π. Protonarlo destruiría la aromaticidad, así que el pirrol es apenas básico (pKaH ≈ −3.8), y un ácido fuerte lo protona sobre el carbono, principalmente en C2, lo que deja un ion iminio conjugado. El imidazol tiene un nitrógeno de cada tipo; el nitrógeno de tipo piridínico se protona (pKaH 7.0) y el catión se estabiliza por dos contribuyentes amidinio equivalentes. Un donador en C4 eleva aún más la basicidad: la 4-(dimetilamino)piridina, DMAP, tiene pKaH 9.6. Los grupos atractores de electrones la disminuyen: la 2-cloropiridina tiene pKaH 0.7 y el N-óxido de piridina alrededor de 0.8. Recuerda que una diferencia de pKaH es un logaritmo: [B]/[BH⁺] = 10^(pH − pKaH).

La piridina resiste a los electrófilos; su N-óxido no

La piridina es π-deficiente: el nitrógeno electronegativo retira densidad electrónica de todos los carbonos del anillo. La piridina en sí es casi tan poco reactiva como el nitrobenceno, y los ácidos fuertes que se usan para la nitración o la sulfonación protonan primero el nitrógeno, lo que deja un anillo piridinio todavía menos reactivo. La sustitución requiere condiciones enérgicas (Br₂ en óleum a unos 130 °C) y ocurre en C3, porque el ataque en C2 o C4 pondría la carga positiva del complejo sigma sobre un nitrógeno pobre en electrones que solo tiene seis electrones. Convertir la piridina en su N-óxido (con un perácido) invierte el panorama: el oxígeno del N–O⁻ dona hacia el anillo, de modo que la nitración (HNO₃/H₂SO₄) ocurre en C4. El N-óxido también activa C2 frente a los nucleófilos: el POCl₃ lo convierte en 2-cloropiridina, y el PCl₃ elimina el oxígeno al final de una secuencia.

Los nucleófilos atacan C2 y C4

La misma deficiencia electrónica hace que C2 y C4 de la piridina sean electrofílicos. Un haluro en C2 o C4 es reemplazado por alcóxidos, tiolatos y aminas mediante adición–eliminación: el intermediario aniónico coloca su carga negativa sobre el nitrógeno, como el complejo de Meisenheimer de un nitroareno. Un haluro en C3 no tiene ese contribuyente y es inerte en las mismas condiciones. El fluoruro es el mejor grupo saliente porque el paso de adición, y no la pérdida del haluro, limita la velocidad. En la 4,7-dicloroquinolina solo se desplaza el cloro de C4, para respecto al nitrógeno del anillo, por acción de las aminas; el cloro de C7 está sobre el anillo carbocíclico. Incluso el hidruro puede ser el grupo saliente: en la reacción de Chichibabin, el amiduro de sodio se adiciona a C2 de la piridina al calentar y el hidruro expulsado arranca un protón del nuevo grupo amino para liberar H₂, lo que da 2-aminopiridina.

Alquilación de Minisci: los radicales se encuentran con los iones piridinio

Los radicales alquilo son nucleofílicos: su orbital semilleno es de energía alta, así que se adicionan más rápido a sistemas π pobres en electrones. Protonar una piridina en medio ácido baja su LUMO, y un radical alquilo terciario o secundario se adiciona entonces a C2 o C4 del ion piridinio. En las condiciones clásicas, un ácido carboxílico, AgNO₃ y persulfato de amonio en ácido acuoso generan el radical: la plata(II) oxida el carboxilato y el radical aciloxilo pierde CO₂, de modo que RCO₂H entrega R•. Tras la adición, el aducto pierde un átomo de hidrógeno del carbono atacado (por transferencia de átomo de hidrógeno al anión radical sulfato, o por oxidación y pérdida de un protón) para restablecer el anillo aromático. Las transferencias de electrones no se pueden dibujar con flechas, pero la descarboxilación, la adición y la pérdida de átomo de hidrógeno sí se pueden dibujar con flechas de anzuelo. Con la lepidina (4-metilquinolina) C4 está bloqueado y el grupo terc-butilo va a C2. Los arenos ricos en electrones como el anisol son malos compañeros: la polaridad no coincide.

Pirrol, furano y tiofeno: sustitución rápida en C2

Los heteroarenos de cinco miembros son π-excedentes: seis electrones π sobre cinco átomos. Reaccionan con electrófilos mucho más rápido que el benceno, en el orden pirrol > furano > tiofeno ≫ benceno, porque el nitrógeno dona mejor su par solitario, el oxígeno lo retiene con más fuerza y el orbital 3p del azufre se solapa mal. Por eso necesitan reactivos suaves: nitrato de acetilo en lugar de ácido mezclado, NBS en lugar de Br₂/FeBr₃, Ac₂O con un ácido de Lewis suave, o incluso un cloruro de ácido solo para el pirrol. Un ácido prótico fuerte hace que el pirrol y el furano polimericen. El ataque en C2 da un complejo sigma con tres contribuyentes, uno con la carga sobre el heteroátomo; el ataque en C3 da solo dos, así que gana C2. Un anillo 2-sustituido reacciona en C5, la posición α restante. La aromaticidad va en sentido contrario: las energías de resonancia aproximadas son benceno 150, tiofeno 122, pirrol 90 y furano 67 kJ/mol, por lo que el furano también se comporta como dieno y se adiciona al anhídrido maleico en una reacción de Diels–Alder, mientras que el tiofeno no lo hace. Un grupo N-triisopropilsililo voluminoso bloquea C2 del pirrol y dirige los electrófilos a C3.

Indol: C3 para los electrófilos, N1 y C2 para las bases

El indol reacciona con electrófilos en C3, no en C2. El ataque en C3 coloca la carga positiva sobre C2, junto al nitrógeno, que la comparte como ion iminio mientras el anillo bencénico permanece intacto; el ataque en C2 solo puede deslocalizar la carga hacia el nitrógeno si altera el sexteto bencénico. La reacción de Mannich con formaldehído y dimetilamina en ácido acético da gramina, 3-(dimetilaminometil)indol, y el reactivo de Vilsmeier (DMF/POCl₃) da una sal de iminio que una base acuosa hidroliza a indol-3-carbaldehído. La gramina es un donador de 3-indolilmetilo: tras la N-metilación de la amina, el nitrógeno del indol expulsa trimetilamina para formar una 3-metilenindolenina, que nucleófilos como el cianuro atacan en el grupo CH₂. El N–H es débilmente ácido (pKa alrededor de 21 en DMSO), así que el NaH en DMF da el anión indolilo, que un haluro de alquilo atrapa sobre el nitrógeno. Una vez que el nitrógeno está protegido o alquilado, el n-butillitio o el LDA arrancan el protón de C2, el C–H más ácido porque está junto al nitrógeno electronegativo, y el 2-litioindol reacciona con electrófilos.

Metalación de heteroarenos

El furano, el tiofeno y los pirroles N-sustituidos se desprotonan en C2 con n-BuLi, de nuevo porque ese C–H está junto al heteroátomo. Para colocar un litio en cualquier otra posición, parte de un bromuro: el intercambio halógeno–metal con n-BuLi a −78 °C es más rápido que la desprotonación o la adición, así que el 3-bromotiofeno da 3-tienillitio y la 3-bromopiridina da 3-piridillitio. Las piridinas requieren cuidado, porque los alquillitios se adicionan al enlace C=N. Una base amida voluminosa como el LDA a −78 °C arranca un protón del anillo; un halógeno o un grupo alcoxi acidifica el C–H vecino, así que la 2-cloropiridina se lita en C3 y el arillitio se atrapa con un electrófilo como el I₂.

Quinolina e isoquinolina

La fusión benzo reparte el trabajo entre dos anillos. Los electrófilos, que en ácido fuerte se encuentran con el catión N-protonado, atacan el anillo carbocíclico: la nitración de la quinolina da cantidades aproximadamente iguales de 5- y 8-nitroquinolina, y la isoquinolina da principalmente 5-nitroisoquinolina. Los nucleófilos atacan el anillo piridínico en las posiciones conjugadas con el nitrógeno: C2 y C4 de la quinolina, y C1 de la isoquinolina, que es la más reactiva porque el intermediario aniónico mantiene intacto el anillo bencénico. El amiduro de sodio convierte la isoquinolina en 1-aminoisoquinolina. La quinolina (pKaH 4.9) y la isoquinolina (pKaH 5.4) son bases de fuerza parecida a la de la piridina.

Construcción de los anillos

Muchos heteroarenos se preparan condensando compuestos carbonílicos con una fuente de heteroátomo. En la síntesis de Paal–Knorr los cuatro carbonos de un compuesto 1,4-dicarbonílico se convierten en C2–C5 del anillo: solo con ácido se cierra un furano, una amina primaria o el amoníaco dan un pirrol (solo en ácido débil, porque un ácido fuerte secuestra la amina como su sal de amonio y se forma el furano en su lugar), y el reactivo de Lawesson o el P₄S₁₀ dan un tiofeno. En la síntesis de pirazoles de Knorr una hidrazina aporta el N–N y un compuesto 1,3-dicarbonílico los tres carbonos. En la síntesis de indoles de Fischer una arilhidrazona experimenta un desplazamiento [3,3]: el carbono de la hidrazona se convierte en C2, su carbono α en C3, se pierde NH₃, y los sustituyentes del anillo conservan sus posiciones respecto al carbono que lleva el nitrógeno, de modo que un sustituyente para termina en C5 del indol. La síntesis de Hantzsch da una 1,4-dihidropiridina (dibujada aquí), que aún no es aromática: un oxidante como el DDQ o el HNO₃ elimina el hidrógeno de C4 como hidruro y el N–H como protón para dar la piridina.

Lo que conviene recordar

Pregúntate dónde está el par solitario del nitrógeno y cómo el complejo sigma o el intermediario aniónico lleva su carga. Los anillos de tipo piridina son básicos, resisten a los electrófilos (C3 cuando se fuerza) y aceptan nucleófilos y radicales nucleofílicos en C2 y C4; los N-óxidos desvían los electrófilos a C4. El pirrol, el furano y el tiofeno aceptan electrófilos en C2 en condiciones suaves; el indol los acepta en C3. Las bases arrancan el C–H junto al heteroátomo, el LDA evita la adición a las piridinas, y el intercambio halógeno–metal coloca el litio donde la desprotonación no puede. Las síntesis de anillos asignan los carbonos carbonílicos a átomos del anillo: cuenta los átomos y luego asigna cada uno a su componente.

Problemas de práctica (40)

Practicar es gratis con una cuenta.

Dibuja el mecanismo 12

Piridinas: sustitución y N-óxidos

  • Aminación de Chichibabin de la piridinaDibuja la aminación de Chichibabin de la piridina: adición del ion amida en C2, pérdida de hidruro para restablecer el anillo aromático, formación de H₂ y protonación del anión aminopiridina en el tratamiento (workup).
  • Nitración del N-óxido de piridina en C4Dibuja la nitración del N-óxido de piridina en C4, mostrando cómo el oxígeno del N-óxido dona electrones para estabilizar el complejo sigma.
  • Del N-óxido de piridina a la 2-cloropiridina con POCl₃Dibuja la conversión del N-óxido de piridina en 2-cloropiridina: activación del oxígeno por el fósforo, adición del cloruro en C2 y eliminación que restaura la aromaticidad.
  • SNAr de la 2-fluoropiridina con etóxido de sodioDibuja la sustitución por adición–eliminación del fluoruro en C2 de la piridina por el etóxido, situando la carga negativa del intermediario sobre el nitrógeno del anillo.

Pirrol, furano, tiofeno e indol

  • Acetilación del furano en C2Dibuja la acetilación electrofílica del furano en C2, mostrando cómo el oxígeno del anillo estabiliza el complejo σ y la desprotonación que rearomatiza.
  • Reacción de Mannich del indol: graminaDibuja la aminometilación de Mannich del indol en C3 por el ion dimetilmetileniminio y la desprotonación que rearomatiza y da gramina.
  • Bromación del 3-metiltiofeno con NBSDibuja la bromación polar del 3-metiltiofeno en C2 por el NBS y explica por qué se prefiere C2 sobre C5.
  • Formilación de Vilsmeier–Haack del indol en C3Dibuja la formilación de Vilsmeier–Haack del indol: ataque de C3 al ion cloroiminio, rearomatización, pérdida de cloruro para dar la sal de iminio y su hidrólisis en el tratamiento básico para dar indol-3-carbaldehído.

Construcción de los anillos

  • Aromatización de una 1,4-dihidropiridina de Hantzsch con DDQDibuja la transferencia de hidruro desde C4 de una 1,4-dihidropiridina de Hantzsch al DDQ y la transferencia de protón que completan la oxidación a la piridina.

Metalación y sustitución radicalaria

  • Litación de la 2-cloropiridina con LDA en C3 y yodaciónDibuja la desprotonación con LDA de la 2-cloropiridina junto al cloro y la captura del anión 3-piridilo por el yodo.
  • terc-butilación de Minisci de la lepidinaDibuja los pasos radicalarios de la reacción de Minisci: descarboxilación del radical pivaloiloxilo, adición del radical terc-butilo nucleófilo al C2 de la quinolina protonada y rearomatización; luego explica el papel del ácido.
  • 2-Litiación del tiofeno y carboxilaciónDibuja la desprotonación del tiofeno en C2 por el n-butil-litio, la adición del 2-tienil-litio al dióxido de carbono y el tratamiento ácido que da ácido tiofeno-2-carboxílico.

Predice el producto 11

Metalación y sustitución radicalaria

  • Intercambio halógeno–metal en el 3-bromotiofenoPredice el producto del intercambio halógeno–litio del 3-bromotiofeno a −78 °C seguido de formilación con DMF.
  • Litación de un indol N-protegidoPredice dónde metaliza una base a un indol N-sulfonilo y qué producto da la especie litio con yodometano.

Piridinas: sustitución y N-óxidos

  • ¿Qué cloro sustituye la morfolina?Predice cuál de los cloros de la 4,7-dicloroquinolina es sustituido por un nucleófilo amina.
  • Reacción de Chichibabin de la isoquinolinaPredice el sitio de aminación de Chichibabin de la isoquinolina a partir de la estabilidad del aducto aniónico.
  • Bromación forzada de la piridinaPredice la regioquímica de la bromación electrofílica de la piridina en condiciones ácidas forzadas.

Construcción de los anillos

  • ¿Dónde queda el grupo metoxi?Ubica el sustituyente de una arilhidrazina para-sustituida en el anillo de indol que se forma en una síntesis de Fischer.
  • Síntesis de indol de Fischer a partir de propanalPredice el indol que se forma a partir de la fenilhidrazona de un aldehído ubicando los carbonos carbonílico y α en C2 y C3.
  • Síntesis de Paal–Knorr de un tiofenoPredice el heteroareno que se forma a partir de una 1,4-dicetona y un reactivo sulfurante en la síntesis de Paal–Knorr.

Pirrol, furano, tiofeno e indol

  • La gramina como donante de 3-indolilmetiloPredice el producto del desplazamiento por cianuro sobre el metioduro de gramina y explica la ruta de eliminación–adición.
  • Alquilación del indol con NaH y yodometanoPredice el sitio de metilación del indol tras la desprotonación con hidruro de sodio en DMF.

Basicity and aromaticity

  • Where does pyrrole take a proton?Identify the most stable conjugate acid of pyrrole by comparing protonation at nitrogen, C2 and C3.

Comparar 4

Metalación y sustitución radicalaria

  • ¿Qué areno es adecuado para una reacción de Minisci?Identifica a qué areno ataca más rápido un radical alquilo nucleófilo en condiciones ácidas de Minisci.

Pirrol, furano, tiofeno e indol

  • Ordena los arenos frente a los electrófilosOrdena el pirrol, el furano, el tiofeno y el benceno según su velocidad de sustitución electrofílica aromática.

Basicidad y aromaticidad

  • Ordena los heterociclos de nitrógeno por basicidadOrdena el pirrol, la piridina, el imidazol y la piperidina por basicidad según dónde se sitúe el par solitario de cada nitrógeno.

Piridinas: sustitución y N-óxidos

  • Ordena los cloruros de arilo frente al metóxidoOrdena el clorobenceno y tres cloropiridinas según su velocidad de sustitución nucleofílica aromática con metóxido.

Calcular 3

Basicidad y aromaticidad

  • ¿Cuánto más básico es el imidazol que la piridina?Convierte la diferencia de pKaH entre el imidazol y la piridina en una relación de fuerzas básicas.
  • ¿Cuánta piridina está protonada a pH 4.2?Calcula el porcentaje de piridina presente como piridinio a un pH dado a partir de su pKaH.

Pirrol, furano, tiofeno e indol

  • Cuenta las contribuyentes del complejo σ del pirrolCuenta las estructuras contribuyentes de resonancia del complejo σ que se forma cuando un electrófilo ataca C2 del pirrol.

Encuentra el error 2

Construcción de los anillos

  • Furano en lugar de pirrolDiagnostica por qué una síntesis de pirrol de Paal–Knorr realizada en medio ácido fuerte da un furano, y elige la corrección.

Piridinas: sustitución y N-óxidos

  • Encuentra el error: SNAr en C3Diagnostica por qué falla una sustitución planeada de 3-cloropiridina con metóxido, usando la distribución de carga del intermediario de adición.

Interpreta la evidencia 1

  • ¿Qué acetilmetilfurano se formó?Usa las constantes de acoplamiento del anillo de furano para identificar la regioquímica de la acetilación del 2-metilfurano.

Trabaja hacia atrás 2

Construcción de los anillos

  • Reactivos para un N-fenilpirazolIdentifica el compuesto 1,3-dicarbonílico y la hidracina que se combinan para dar un 1-aril-3,5-dialquilpirazol.

Metalación y sustitución radicalaria

  • Elige la fuente del radicalTrabaja hacia atrás desde una 2-alquilquinolina hasta el ácido carboxílico que aporta el radical alquilo en una reacción de Minisci.

Planea una síntesis 2

Metalation and radical substitution

  • Plan: 3-bromopyridine to pyridine-3-carbaldehydeChoose conditions that convert 3-bromopyridine into pyridine-3-carbaldehyde by halogen–metal exchange.

Pyridines: substitution and N-oxides

  • Plan a synthesis of 4-nitropyridineChoose a reagent sequence that uses the N-oxide to place a nitro group at C4 of pyridine.

Explica por qué 3

Basicidad y aromaticidad

  • El furano reacciona como dieno; el tiofeno, noExplica por qué el furano sufre reacciones de Diels–Alder con anhídrido maleico y el tiofeno no, usando las energías de estabilización aromática.
  • ¿Por qué el imidazol es más básico que la piridina?Explica por qué el imidazol es una base más fuerte que la piridina a partir de la deslocalización de la carga en su ácido conjugado.

Metalación y sustitución radicalaria

  • ¿Por qué usar LDA con las piridinas?Explica por qué se usa una base amida impedida, y no n-butillitio, para desprotonar un anillo de piridina.

¿Atascado con reactividad heteroaromática? Escanea el problema.

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