Química Medicinal · Metabolism and drug synthesis
Propiedades de los fármacos: solubilidad, sales y estabilidad
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Lo que aprenderás
- Use the Henderson–Hasselbalch equation to find the ionised and un-ionised fractions of acidic and basic drugs at gastric, intestinal and plasma pH, and convert logP into logD.
- Apply Lipinski and Veber rules as screening heuristics and state their limits.
- Choose a salt counterion with the ΔpKa rule, draw the proton transfer that forms hydrochloride, mesylate and sodium salts, and explain how salts, polymorphs and hydrates change solubility and dissolution.
- Draw the hydrolysis of ester and lactone drugs under storage conditions, recognise oxidation-sensitive groups, and estimate shelf life from first-order kinetics.
- Explain how ester, lactone and hemisuccinate prodrugs improve absorption or solubility, and reason about single-enantiomer drugs and racemic switches.
Lección gratis
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Ionización y la ecuación de Henderson–Hasselbalch
Para un fármaco ácido HA, pH − pKa = log([A⁻]/[HA]); para un fármaco básico B, pH − pKa = log([B]/[BH⁺]), donde el pKa corresponde al ácido conjugado BH⁺. Así, la fracción no ionizada de un ácido es 1/(1 + 10^(pH − pKa)) y la fracción neutra de una base es 1/(1 + 10^(pKa − pH)). Cada unidad de pH de diferencia respecto al pKa cambia la relación diez veces. La aspirina (pKa cercano a 3.5, dibujada a la izquierda) está un 99% no ionizada en el estómago a pH 1.5, pero casi totalmente ionizada a pH 7.4. El propranolol (pKa cercano a 9.5 para su ion amonio, dibujado a la derecha) está un 99% protonado a pH 7.4. Solo la forma neutra atraviesa rápidamente las membranas lipídicas por difusión pasiva (la idea de partición según el pH), pero la superficie disponible importa igual: la mayor parte de la aspirina se absorbe en el intestino delgado, cuya enorme superficie compensa su menor fracción no ionizada.
logP, logD y reglas de similitud a fármaco
logP es el coeficiente de reparto octanol–agua solo de la molécula neutra. logD es la relación de todas las formas, ionizadas y neutras, a un pH determinado, por lo que nunca es mayor que logP. Para un ácido, logD = logP − log(1 + 10^(pH − pKa)); para una base, logD = logP − log(1 + 10^(pKa − pH)). El ibuprofeno (dibujado, logP cercano a 4, pKa cercano a 4.4) tiene un logD₇.₄ de solo unos 1. La regla de los cinco de Lipinski señala una probable mala absorción oral cuando se superan dos o más de estos valores: masa molecular 500, logP 5, 5 donadores de enlace de hidrógeno (OH + NH), 10 aceptores (N + O). Veber añadió dos más: como máximo 10 enlaces rotables y un área de superficie polar de como máximo 140 Ų. Son heurísticas de cribado derivadas de fármacos orales previos, no leyes: Lipinski señaló que los sustratos de transportadores quedan fuera de la regla, y muchos antibióticos de origen natural la incumplen y aun así funcionan.
Sales: transferencia de protón y la regla de ΔpKa
Una sal se forma cuando un fármaco básico toma un protón de un ácido, o cuando un fármaco ácido cede uno a una base. La transferencia es prácticamente completa, y la sal no se desproporciona de vuelta a base libre y ácido libre en el sólido ni en suspensión, cuando el pKa del contraión ácido es al menos 2–3 unidades menor que el pKa del fármaco protonado. Las opciones habituales para las bases son hidrocloruro, sulfato, mesilato (metanosulfonato, pKa cercano a −1.9) y maleato; para los ácidos, sodio y potasio. La difenhidramina es una base libre oleosa; su hidrocloruro (dibujado) es un sólido cristalino soluble en agua. Las sales suelen disolverse más rápido porque la sal que se disuelve fija el pH de la fina capa de difusión en su superficie, donde el fármaco está ionizado. Los hidrocloruros pueden disolverse peor en el ácido gástrico porque la alta concentración de cloruro empuja hacia atrás el producto de solubilidad de la sal (efecto del ion común). Las dosis suelen expresarse como la sal, de modo que la masa de base libre es menor en la proporción de las masas molares.
Solubilidad y formas sólidas
La solubilidad de un ácido débil aumenta con el pH: S = S₀(1 + 10^(pH − pKa)), donde S₀ es la solubilidad intrínseca de la forma neutra, hasta alcanzar la solubilidad de la sal. Para una base, S = S₀(1 + 10^(pKa − pH)). La misma molécula puede cristalizar con distintos empaquetamientos (polimorfos), con disolvente o agua en la red (solvatos e hidratos), o como sólido amorfo. La forma más estable en condiciones dadas es la menos soluble; una forma metaestable se disuelve más rápido, pero puede convertirse. En 1998 apareció un polimorfo nuevo del ritonavir mucho menos soluble y las cápsulas no superaron el ensayo de disolución, lo que obligó a reformular. En agua, una forma anhidra suele convertirse en su hidrato, menos soluble.
Degradación química durante el almacenamiento
Los ésteres, amidas, lactonas y lactamas se hidrolizan en agua; las amidas son las más resistentes porque el nitrógeno dona con fuerza hacia el C=O. La aspirina húmeda huele a vinagre porque se hidroliza a ácido salicílico y ácido acético (dibujado). Las soluciones de procaína, los colirios de pilocarpina y las suspensiones de amoxicilina reconstituidas pierden fármaco por hidrólisis: el hidróxido abre el éster, la γ-lactona de la pilocarpina o la β-lactama tensionada. Las velocidades suelen mostrar catálisis ácida específica a pH bajo y catálisis por hidróxido a pH alto, de modo que una gráfica de log k frente al pH tiene forma de V o de U y la formulación se tampona cerca del mínimo. Los grupos ricos en electrones, como los catecoles (adrenalina), los fenoles y los tioles, se oxidan con el aire, más rápido a pH alto y con luz; los antioxidantes como el metabisulfito de sodio, una atmósfera de nitrógeno, un pH ácido y un envase opaco a la luz lo frenan.
Vida útil a partir de una cinética de primer orden
La mayoría de las degradaciones en disolución son de primer orden (o de pseudo-primer orden a pH fijo): ln([A]₀/[A]) = kt. La vida útil suele ser el tiempo en que se pierde el 10% del fármaco, t₉₀ = ln(1/0.90)/k = 0.105/k, y la semivida es t½ = 0.693/k. Si se pierde un 5.0% en 6.0 meses, k = −ln(0.950)/6.0 = 0.00855 por mes y t₉₀ = 12.3 meses, algo más que los 12 meses que da una estimación lineal, porque la velocidad disminuye a medida que se consume el fármaco.
Profármacos y enantiómeros únicos
Un profármaco se convierte en el fármaco activo dentro del organismo. Los profármacos éster enmascaran grupos polares para mejorar la absorción: el enalapril es el éster etílico del enalaprilato, y el valaciclovir (dibujado a la izquierda) es el éster de L-valina del aciclovir, reconocido por un transportador de péptidos intestinal e hidrolizado tras la absorción. La simvastatina es una lactona que se abre al ácido 3,5-dihidroxi activo. Otros profármacos añaden un grupo ionizable para aumentar la solubilidad en agua para inyección: el succinato de hidrocortisona sódico (un éster hemisuccinato) y la fosfenitoína (un fosfato). Muchos fármacos son quirales. Un cambio de racemato comercializa un enantiómero de un racemato ya establecido: el esomeprazol (dibujado a la derecha) es el (S)-omeprazol, cuyo estereocentro es el azufre piramidal del sulfóxido, y el escitalopram es el (S)-citalopram. Un cambio solo tiene sentido si el estereocentro no se racemiza en el organismo.
Lo que conviene recordar
La ionización controla casi todas las propiedades farmacéuticas: calcúlala con Henderson–Hasselbalch (ácido, fracción no ionizada 1/(1 + 10^(pH − pKa)); base, fracción neutra 1/(1 + 10^(pKa − pH))) y recuerda que es logD, y no logP, lo que describe el fármaco a un pH dado. Elige contraiones de sal al menos 2–3 unidades de pKa más fuertes que el fármaco, y espera que el polimorfo o hidrato más estable sea el menos soluble. Los ésteres, lactonas y lactamas se hidrolizan por adición–eliminación, más rápido en los extremos de pH, y la cinética de primer orden da t₉₀ = 0.105/k. Los profármacos y los enantiómeros únicos cambian cómo se administra una molécula activa conocida, no lo que hace en la diana.
Problemas de práctica (40)
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Dibuja el mecanismo 8
Sales, solubilidad y formas sólidas
- Clorhidrato de difenhidramina: protonación de un fármaco aminaDibuja la transferencia de protón del cloruro de hidrógeno a la amina terciaria de la difenhidramina que forma su sal de clorhidrato, y explica por qué se elige la forma de sal.
- Mesilato de rasagilina: protonación por ácido metanosulfónicoDibuja la transferencia de protón del ácido metanosulfónico a la amina secundaria de la rasagilina que forma el mesilato de rasagilina.
Profármacos y quiralidad
- Succinato sódico de hidrocortisona: liberación del esteroide a partir de un éster solubilizanteDibuja la hidrólisis del éster 21-hemisuccinato de la hidrocortisona, y explica por qué el éster ionizable permite una forma inyectable de un esteroide poco soluble en agua.
- Simvastatina: apertura del profármaco lactónico al hidroxiácido activoDibuja la apertura del anillo de la δ-lactona de la simvastatina promovida por hidróxido, que da el 3,5-dihidroxicarboxilato que inhibe la HMG-CoA reductasa, y explica por qué el otro éster no se hidroliza.
- Del valaciclovir al aciclovir: hidrólisis de un profármaco éster de aminoácidoDibuja la hidrólisis del éster de valina del valaciclovir que libera el antiviral aciclovir y L-valina.
Salts, solubility and solid forms
- Naproxen sodium: deprotonating a carboxylic acid drugDraw the deprotonation of naproxen by hydroxide, show the resonance that shares the charge between the carboxylate oxygens, and relate the salt to faster dissolution.
Degradación y vida útil
- Gotas oftálmicas de pilocarpina: el hidróxido abre la γ-lactonaDibuja la apertura del anillo de la γ-lactona de la pilocarpina promovida por el hidróxido hasta dar pilocarpato, e identifica la segunda degradación catalizada por base que limita la vida útil de las gotas oftálmicas de pilocarpina.
- Procainа en medio básico: hidrólisis de un éster anestésico localDibuja la hidrólisis del éster de la procaína promovida por hidróxido, que da 4-aminobenzoato y 2-(dietilamino)etanol, y relaciónala con el tamponamiento de las inyecciones de procaína.
Predice el producto 5
Profármacos y quiralidad
- Qué libera el valaciclovirPredice el antiviral que se libera cuando se hidroliza el éster de valina del valaciclovir.
- ¿Qué enantiómero único racemizaría?Predice qué estereocentro de un fármaco racemiza en condiciones fisiológicas, lo que haría inútil un cambio a racemato.
Degradación y vida útil
- La aspirina vieja huele a vinagrePredice los productos de la hidrólisis de la aspirina en un envase húmedo.
Sales, solubilidad y formas sólidas
- Una solubilidad que disminuye con el tiempoPredice el cambio de forma sólida cuando se suspende un fármaco anhidro en agua.
- Dibuja el clorhidrato de propranololPredice el sitio de protonación cuando un fármaco básico se convierte en su sal de clorhidrato.
Clasificar 5
Profármacos y quiralidad
- ¿Dónde está el estereocentro del omeprazol?Clasifica el centro estereogénico del omeprazol como el azufre piramidal del sulfóxido, aprovechado en el cambio racémico a esomeprazol.
Degradación y vida útil
- ¿Qué fármaco se vuelve rosado en contacto con el aire?Clasifica fármacos según su sensibilidad a la oxidación por aire a partir de sus grupos funcionales.
Sales, solubilidad y formas sólidas
- ¿Qué cambió en la crisis del ritonavir?Clasifica un cambio en el estado sólido como polimorfismo y lo distingue de la formación de hidratos, sales y estereoisómeros.
Ionización, lipofilia y similitud con los fármacos
- ¿Qué fármaco es un catión en plasma?Clasifica fármacos comunes como ácidos, bases o especies neutras y predice cuál está mayoritariamente protonado a pH 7,4.
- ¿Qué regla marca a este candidato?Clasifica un candidato según los criterios de Lipinski y de Veber e identifica la propiedad que genera una alerta.
Comparar 3
Sales, solubilidad y formas sólidas
- Ordena los ácidos formadores de salesOrdena los ácidos usados como contraión farmacéutico según su fuerza a partir de sus valores de pKa.
Ionización, lipofilia y similitud con los fármacos
- Ordena los fármacos por fracción neutra a pH 6Ordena fármacos ácidos, básicos y neutros según su fracción no ionizada al pH intestinal a partir de sus valores de pKa.
Profármacos y quiralidad
- Un profármaco para una disolución inyectableCompara diseños de profármacos e identifica el que añade un grupo ionizable para aumentar la solubilidad en agua con vistas a la inyección.
Calcular 7
Ionización, lipofilia y similitud con los fármacos
- La aspirina en el estómagoCalcula el porcentaje no ionizado de un fármaco ácido a pH gástrico con la ecuación de Henderson–Hasselbalch.
- logD del ibuprofeno a pH 7.4Convierte el logP de un fármaco ácido en logD al pH del plasma.
- Propranolol neutro en plasmaCalcula el porcentaje neutro de un fármaco básico a pH plasmático a partir del pKa de su ácido conjugado.
Sales, solubilidad y formas sólidas
- Base libre en una dosis de clorhidratoCalcula la masa de base libre que aporta una dosis expresada como sal de clorhidrato.
- Solubilidad de un ácido débil a pH 5.5Calcula la solubilidad total de un fármaco ácido a un pH dado a partir de su solubilidad intrínseca y su pKa.
Degradación y vida útil
- Extrapolar una vida útilEstima t₉₀ a partir de un único dato de estabilidad de primer orden y compáralo con una estimación lineal.
- Vida útil a partir de una constante de velocidadCalcula t₉₀ a partir de una constante de velocidad de degradación de primer orden.
Encuentra el error 1
- Encuentra el error en una estimación de ionizaciónDiagnostica el uso incorrecto de la forma ácida de la ecuación de Henderson–Hasselbalch para un fármaco básico.
Interpreta la evidencia 2
Ionización, lipofilia y similitud con los fármacos
- Evalúa un candidato con la regla de los cincoCuenta las infracciones de la regla de los cinco de un candidato e interpreta el resultado como una alerta de cribado.
Degradación y vida útil
- Elige un tampón a partir de un perfil de pH frente a velocidadInterpreta un perfil de pH frente a velocidad para identificar la catálisis ácida y básica y elegir el pH de máxima estabilidad.
Planea una síntesis 2
Degradación y vida útil
- Protege una inyección de adrenalinaPlanifica medidas de formulación y envasado que frenen la oxidación por el aire de un fármaco catecol.
Sales, solubilidad y formas sólidas
- Elige un contraión para una base débilPlanifica el contraión de un fármaco débilmente básico usando la regla del ΔpKa.
Explica por qué 7
Degradación y vida útil
- Por qué la suspensión de amoxicilina caduca tan rápidoExplica por qué un antibiótico β-lactámico se presenta como polvo seco y tiene una vida útil corta una vez mezclado con agua.
Ionización, lipofilia y similitud con los fármacos
- ¿Dónde se absorbe la aspirina?Explica por qué un fármaco ácido que está no ionizado en el estómago se absorbe principalmente en el intestino delgado.
- Por qué el logD cambia con el pH y el logP noExplica la diferencia entre logP y logD para un fármaco ionizable.
- Fármacos orales que incumplen la regla de cincoExplica por qué algunos fármacos activos por vía oral quedan fuera de la regla de cinco y qué dice eso sobre la regla.
Sales, solubilidad y formas sólidas
- Un hidrocloruro menos soluble en ácidoExplica el efecto del ion común sobre la solubilidad de una sal de hidrocloruro en el jugo gástrico.
- Por qué el naproxeno sódico actúa más rápidoExplica por qué la sal sódica de un fármaco ácido se disuelve más rápido que el ácido libre, incluso en el medio ácido del estómago.
Profármacos y quiralidad
- Por qué un éster de valina mejora el aciclovirExplica cómo el profármaco éster de L-valilo valaciclovir aumenta la biodisponibilidad oral del aciclovir.
¿Atascado con propiedades de los fármacos: solubilidad, sales y estabilidad? Escanea el problema.
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