Química Orgânica 2 · Condensação de Claisen e adição conjugada
Cetona de Hajos–Parrish por aldol catalisado por prolina
Condições: L-proline (3 mol%), DMF; then p-TsOH, PhH, Δ
Desenhe este problema você mesmo
Arraste dos elétrons que se movem até onde eles vão, ou toque em um e depois no outro. Cada seta é verificada; Dica ajuda quando você travar. Não precisa de conta.
O mecanismo, passo a passo
Próximo mostra as setas curvas de cada passo e as explica. Os passos escritos estão abaixo.
Ler todos os 17 passos escritos
A prolina se adiciona à cetona da cadeia lateral
O nitrogênio de amina secundária da L-prolina ataca o carbono carbonílico da metilcetona da cadeia lateral, a cetona menos impedida da tricetona. Isso gera um aduto tetraédrico zwitteriônico.
As setas curvas
- O par isolado do nitrogênio da prolina forma a ligação C–N com o carbono da metilcetona.
- O par π da C=O se desloca para o oxigênio, formando um alcóxido.
Protone o alcóxido
O ácido carboxílico da prolina ligada protona o oxigênio do alcóxido. Em DMF, aprótico, é o próprio grupo ácido do catalisador que transporta os prótons.
As setas curvas
- O par isolado do alcóxido captura o próton do ácido carboxílico.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio, como carboxilato.
Desprotone o nitrogênio
O carboxilato remove o próton N–H do nitrogênio de amônio, gerando a carbinolamina neutra e restaurando o ácido carboxílico.
As setas curvas
- O par isolado do carboxilato captura o próton N–H.
- O par da ligação N–H volta para o nitrogênio como par isolado.
Perda de água para formar o íon imínio
O ácido carboxílico protona o OH da carbinolamina enquanto o par isolado do nitrogênio expulsa a água. O produto é um íon imínio com um carboxilato no anel da prolina.
As setas curvas
- O oxigênio da hidroxila captura o próton do ácido carboxílico.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio do carboxilato.
- O par isolado do nitrogênio forma a ligação π C=N.
- A ligação C–O se rompe e a água sai.
Forme a enamina
O carboxilato remove um hidrogênio da metila terminal vizinha ao carbono do imínio. O par da ligação C–H forma a ligação C=C e o par π da C=N volta para o nitrogênio, gerando a enamina nucleofílica do lado da metila.
As setas curvas
- O par isolado do carboxilato captura um hidrogênio da metila em α ao carbono do imínio.
- O par da ligação C–H forma a ligação π C=C da enamina.
- O par π da C=N se desloca para o nitrogênio.
Fechamento de anel aldólico enantiosseletivo
Impulsionado pelo par isolado do nitrogênio, o CH2 da enamina ataca uma das duas cetonas do anel enquanto o ácido carboxílico da prolina protona o oxigênio dessa carbonila (modelo de Houk–List). A ligação de hidrogênio com o ácido define qual cetona e qual face são atacadas, então o novo anel de seis membros se forma com a configuração (3aS,7aS).
As setas curvas
- O par isolado do nitrogênio forma a ligação π C=N, tornando nucleofílico o carbono da enamina.
- O par π da C=C da enamina forma a ligação C–C que fecha o anel com o carbono da cetona do anel.
- O par π da C=O do anel se desloca para o oxigênio.
- Esse oxigênio captura o próton do ácido carboxílico à medida que a ligação se forma.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio do carboxilato.
A água se adiciona ao íon imínio
A água liberada antes ataca o carbono do imínio, iniciando a hidrólise que libera o catalisador. O par π da C=N volta para o nitrogênio.
As setas curvas
- Um par isolado da água forma a ligação C–O com o carbono do imínio.
- O par π da C=N se desloca para o nitrogênio.
Transfira o próton do oxônio
O carboxilato remove um próton do oxigênio da água adicionada, gerando uma carbinolamina neutra e o ácido carboxílico.
As setas curvas
- O par isolado do carboxilato captura o próton O–H.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio.
Protone o nitrogênio
O ácido carboxílico protona o nitrogênio da amina, transformando a prolina em um bom grupo abandonador.
As setas curvas
- O par isolado do nitrogênio captura o próton do ácido carboxílico.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio, como carboxilato.
Expulse a prolina
O par isolado do oxigênio da hidroxila forma uma ligação C=O⁺ e expulsa a prolina neutra, o grupo abandonador amina.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio forma a ligação π C=O.
- A ligação C–N se rompe e o nitrogênio da prolina sai com o par.
Liberação do cetol e da prolina
O carboxilato da prolina remove o próton da carbonila protonada, gerando o cetol neutro e regenerando a L-prolina.
As setas curvas
- O par isolado do carboxilato captura o próton O–H.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio como par isolado da cetona.
Protone a cetona
Na segunda etapa, o ácido p-toluenossulfônico protona a cetona do anel de seis membros, o primeiro passo da enolização catalisada por ácido em direção ao carbono carbinólico.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio carbonílico captura o próton do ácido sulfônico.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio, como tosilato.
Forme o enol
O tosilato remove um hidrogênio do CH2 situado entre a cetona e o carbono carbinólico. O par da ligação C–H forma a ligação C=C do enol enquanto o par π da C=O volta para o oxigênio.
As setas curvas
- O par isolado do tosilato captura o hidrogênio α.
- O par da ligação C–H forma a ligação π C=C do enol.
- O par π da C=O se desloca para o oxigênio protonado.
Protone o OH terciário
O TsOH protona a hidroxila do carbono de fusão dos anéis para que ela possa sair como água.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio da hidroxila captura o próton do ácido sulfônico.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio, como tosilato.
O enol expulsa a água
O par isolado do oxigênio do enol empurra elétrons através da ligação C=C e expulsa a água do carbono vizinho. A nova ligação C=C fica conjugada com a cetona protonada; o estereocentro no carbono da metila angular não é afetado.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio do enol forma a ligação π C=O⁺.
- O par π da C=C do enol se desloca para formar a ligação C=C com o carbono de fusão dos anéis.
- A ligação C–O se rompe e a água sai.
Desprotone a enona
O tosilato remove o próton do oxigênio carbonílico, gerando a enona neutra e regenerando o TsOH.
As setas curvas
- O par isolado do tosilato captura o próton O–H.
- O par da ligação O–H fica no oxigênio.
Cetona de Hajos–Parrish
O produto é a (S)-cetona de Hajos–Parrish, (S)-7a-metil-2,3,7,7a-tetra-hidro-1H-indeno-1,5(6H)-diona, formada com alto excesso enantiomérico porque a L-prolina definiu o carbono da metila angular na etapa aldólica. É um bloco de construção clássico para os anéis CD de esteroides.
O que você vai praticar
Desenhe o aldol intramolecular catalisado por L-prolina da tricetona de Hajos–Parrish (formação da enamina, formação da ligação C–C segundo Houk–List, hidrólise) e a desidratação com TsOH que leva à (S)-cetona de Hajos–Parrish.
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