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Química Medicinal · Metabolism and drug synthesis

Síntesis de fármacos comunes

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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Lo que aprenderás

  • Draw the acyl substitutions that build drug amides and esters (paracetamol, lidocaine, procaine, captopril) and explain which nucleophile reacts and why.
  • Follow the Boots and BHC syntheses of ibuprofen step by step and compare them by atom economy and waste.
  • Plan protecting-group sequences for sulfanilamide and explain the chemistry of phenytoin, from its Biltz synthesis to its sodium salt and the fosphenytoin prodrug.
  • Draw the key steps toward salbutamol and fluoxetine (α-bromination, amine alkylation, borohydride reduction, Mannich reaction, SNAr ether formation) and predict their stereochemical outcome.
  • Calculate yields (including limiting reagents), ionised fractions and enantiomeric excess for drug preparations.

Lección gratis

El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

Leer la lección gratis (7 partes)

La transferencia de acilo forma la mayoría de las amidas y los ésteres de fármacos

El paracetamol, la lidocaína, la procaína y el captopril contienen todos un enlace C(=O)–N o C(=O)–O formado por sustitución nucleofílica de acilo: el nucleófilo se adiciona al carbono del carbonilo, el intermediario tetraédrico expulsa el mejor grupo saliente y una base elimina el último protón. La reactividad sigue la capacidad del grupo saliente: cloruro de acilo > anhídrido > éster > amida. Cuando una molécula tiene dos nucleófilos, gana el más nucleofílico. El 4-aminofenol reacciona con anhídrido acético por el nitrógeno porque una amina neutra es un nucleófilo mucho mejor que un fenol neutro, y da paracetamol (dibujado a la izquierda). A escala industrial, el paracetamol también se obtiene a partir de 4-hidroxiacetofenona: su oxima (E) sufre un reordenamiento de Beckmann en el que el grupo arilo anti respecto al OH de la oxima migra al nitrógeno y da directamente la N-aril acetamida. El propio 4-aminofenol se obtiene hidrogenando nitrobenceno en ácido sulfúrico diluido: la N-fenilhidroxilamina intermediaria se protona, pierde agua para dar un catión con carga positiva en los carbonos orto y para del anillo, y el agua se adiciona principalmente al carbono para (reordenamiento de Bamberger). Si en cambio se nitra el fenol, se obtiene una mezcla de 2- y 4-nitrofenol que hay que separar. En cualquier preparación, compara los moles de los reactivos para hallar el reactivo limitante antes de calcular el rendimiento teórico. Con anhídrido y piridina en exceso también se acetila el fenol, pero un tratamiento breve con base diluida elimina ese éster fenílico y deja la amida. La lidocaína (dibujada a la derecha) se obtiene en dos pasos: la 2,6-dimetilanilina se acila en el carbono del cloruro de acilo del cloruro de cloroacetilo y luego la dietilamina desplaza el cloruro restante por SN2.

Anestésicos locales: ésteres frente a amidas

La benzocaína (4-aminobenzoato de etilo) y la procaína son ésteres del ácido 4-aminobenzoico. La benzocaína se obtiene a partir de 4-nitrotolueno oxidando el grupo metilo, esterificando y solo después reduciendo el grupo nitro, porque una amina no sobreviviría a la oxidación. La procaína puede obtenerse a partir de la benzocaína por transesterificación catalizada por base con 2-(dietilamino)etanol, desplazada por destilación del etanol, o a partir de cloruro de 4-nitrobenzoilo y el mismo aminoalcohol, seguida de la reducción del nitro. La lidocaína es una amida. Las esterasas del plasma hidrolizan rápidamente los anestésicos de tipo éster, mientras que la amida de la lidocaína es menos reactiva y está protegida por sus dos grupos metilo en orto, por lo que actúa más tiempo. La amina terciaria (pKa de la lidocaína alrededor de 7.9) también importa: solo la base neutra atraviesa la membrana nerviosa y, a pH 7.4, aproximadamente una cuarta parte de la lidocaína está neutra.

Ibuprofeno: la ruta de Boots y la ruta de BHC

Ambas rutas comienzan con la acilación de Friedel–Crafts del isobutilbenceno en para respecto al grupo isobutilo. La ruta de Boots (seis pasos) usa cloruro de acetilo con un equivalente completo de AlCl₃, luego una condensación de Darzens con cloroacetato de etilo hasta un éster glicídico, hidrólisis y descarboxilación hasta un aldehído, conversión en la oxima, deshidratación al nitrilo con anhídrido acético e hidrólisis al ácido. La ruta de BHC (tres pasos catalíticos) acila con anhídrido acético en HF, que se recupera y se reutiliza, hidrogena la cetona al alcohol sobre níquel Raney y carbonila el alcohol con CO y un catalizador de paladio. La economía atómica es la masa del producto deseado dividida entre la masa de todos los reactivos: alrededor del 40 % para Boots y alrededor del 77 % para BHC, y sube hasta cerca del 99 % si se recupera el ácido acético como subproducto y se reutiliza.

Sulfanilamida y fenitoína

La sulfanilamida se obtiene a partir de anilina en cuatro operaciones: acetilar la amina, clorosulfonar el anillo en para respecto al grupo acetamido con ácido clorosulfónico, convertir el cloruro de sulfonilo en la sulfonamida con amoníaco y eliminar el grupo acetilo con ácido acuoso en caliente. El grupo acetilo evita que la amina se protone o ataque el cloruro de sulfonilo, y el grupo acetamido, voluminoso, dirige a para. Después el ácido escinde la carboxamida mientras que la sulfonamida sobrevive. La sulfanilamida imita al ácido 4-aminobenzoico y bloquea la síntesis bacteriana de folato. La fenitoína (5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona) se obtiene por la síntesis de Biltz: bencilo, urea y KOH, en la que un grupo fenilo migra al carbono vecino de modo que ambos fenilos terminan en un mismo carbono. El N–H entre los dos carbonilos es ácido (pKa alrededor de 8.3). Por eso la fenitoína sódica solo es soluble a pH alto, y el profármaco hidrosoluble fosfenitoína se construye sobre ese nitrógeno a través de un grupo N-hidroximetilo.

Salbutamol y fluoxetina

Una ruta clásica del salbutamol broma la metilcetona del 5-acetilsalicilato de metilo a través de su enol bajo catálisis ácida, desplaza el bromuro con N-bencil-terc-butilamina, reduce los grupos carbonilo y elimina el grupo bencilo por hidrogenólisis. El grupo bencilo impide una segunda alquilación del nitrógeno. El hidruro se adiciona a cualquiera de las dos caras de la cetona plana, así que el producto es racémico; el enantiómero (R) (levalbuterol) es el que tiene la actividad broncodilatadora. La fluoxetina se construye a partir de acetofenona: una reacción de Mannich con formaldehído y dimetilamina da la β-amino cetona, la reducción da el alcohol y el éter arílico se forma por SNAr. La base de Mannich lleva dos grupos N-metilo y la fluoxetina solo uno, así que se elimina un metilo, por ejemplo con cloroformiato de etilo (un ataque SN2 del cloruro sobre un grupo N-metilo del ion acilamonio) seguido de la hidrólisis del carbamato. El hidruro de sodio convierte el alcohol en un alcóxido, que desplaza el cloruro del 1-cloro-4-(trifluorometil)benceno; el grupo CF₃ en para estabiliza el intermediario aniónico. No se rompe ningún enlace del estereocentro, así que un alcohol enantiopuro da fluoxetina con la misma configuración.

Captopril: un tiol protegido sobre L-prolina

El captopril, el primer inhibidor de la ACE activo por vía oral, se une al ion zinc de la enzima a través de un tiol libre. Un tiol sería acilado por un cloruro de acilo y se oxida con facilidad a un disulfuro, así que se transporta a lo largo de la síntesis como un tioéster S-acetílico. El cloruro de 3-(acetilsulfanil)-2-metilpropanoilo acila el nitrógeno del anillo de la L-prolina en condiciones de Schotten–Baumann (base acuosa) y luego el amoníaco elimina el grupo acetilo: un tioéster es mucho más reactivo frente a las aminas que la amida terciaria. Si el cloruro de acilo es racémico, el acoplamiento con L-prolina enantiopura da dos diastereómeros, que difieren en solubilidad y pueden separarse por cristalización. El captopril es el isómero (2S,2S).

Lo que conviene recordar

Las síntesis de fármacos se construyen con un conjunto pequeño de reacciones: sustitución de acilo en el carbonilo más reactivo por el átomo más nucleofílico, SN2 en carbonos activados, sustitución aromática electrofílica y nucleofílica, química de enoles y enolatos y reducción con hidruro. Los grupos protectores (acetamida, S-acetilo, N-bencilo) controlan qué átomo reacciona, y el orden de los pasos se elige para que cada grupo sobreviva a los reactivos que vienen después. Las rutas más verdes, como el ibuprofeno de BHC, sustituyen los reactivos estequiométricos por catalizadores recuperables.

Problemas de práctica (40)

Practicar es gratis con una cuenta.

Dibuja el mecanismo 18

Salbutamol, fluoxetina y captopril

  • Ruta del captopril: acilación de la L-prolina en condiciones de Schotten–BaumannDibuja la acilación de la amina secundaria de la L-prolina por un cloruro de acilo protegido como S-acetilo y la desprotonación que da la amida terciaria, manteniendo ambos estereocentros sin cambios.
  • Captopril: el amoníaco elimina el grupo protector S-acetiloDibuja la aminolisis del tioéster S-acetílico por el amoníaco que libera el tiol del captopril y explica por qué sobrevive el enlace amida con la prolina.
  • Ruta de la fluoxetina: eliminar un grupo N-metilo con cloroformiato de etiloDibuja cómo el cloroformiato de etilo acila una amina terciaria y cómo el cloruro elimina después un grupo metilo por SN2, convirtiendo la N,N-dimetilamina en el carbamato de N-metilo que se hidroliza a fluoxetina.
  • Ruta de la fluoxetina: reacción de Mannich de la acetofenonaDibuja la formación del ion dimetiliminio a partir de dimetilamina y formaldehído, la enolización de la acetofenona catalizada por ácido y la formación del enlace C–C que da la β-amino cetona (base de Mannich) usada para preparar fluoxetina.
  • Fluoxetina: formación del éter por SNAr con un cloruro de arilo activado por CF₃Dibuja la desprotonación del aminoalcohol por el hidruro de sodio y la sustitución por adición-eliminación en el cloruro de arilo activado por CF₃ que forma el éter de arilo de la fluoxetina con retención de la configuración.
  • Ruta del salbutamol: α-bromación catalizada por ácido del 5-acetilsalicilato de metiloDibuja la enolización catalizada por ácido de una aril metil cetona y el ataque del enol sobre el bromo que da la α-bromo cetona usada para construir el salbutamol.
  • Ruta del salbutamol: la N-bencil-terc-butilamina desplaza el bromuroDibuja el desplazamiento SN2 del bromuro de una α-bromo cetona por la N-bencil-terc-butilamina y la transferencia de protón que da la amino cetona terciaria.
  • Salbutamol: reducción de la amino cetona con borohidruroDibuja la transferencia de hidruro desde el borohidruro a la cetona que precede al salbutamol y la protonación del alcóxido por el metanol, y explica por qué el producto es racémico.

Analgésicos: paracetamol e ibuprofeno

  • Ruta Boots del ibuprofeno: condensación de Darzens de la 4-isobutilacetofenonaDibuja la condensación de Darzens de la 4-isobutilacetofenona con cloroacetato de etilo: formación del enolato, adición a la cetona y cierre de anillo intramolecular por SN2 para dar el éster glicídico (epoxi).
  • Ruta Boots del ibuprofeno: la aldoxima se convierte en nitriloDibuja la O-acetilación de una aldoxima por el anhídrido acético y la eliminación de ácido acético que transforma el grupo C=N–OAc en un nitrilo.
  • Paracetamol a partir de 4-aminofenol y anhídrido acéticoDibuja la acetilación del grupo amino del 4-aminofenol por el anhídrido acético y explica por qué el oxígeno del fenol queda sin reaccionar.

Anestésicos locales: benzocaína, procaína, lidocaína

  • Lidocaína, paso 1: cloroacetilación de la 2,6-dimetilanilinaDibuja la acilación de la 2,6-dimetilanilina en el carbono del cloruro de ácido del cloruro de cloroacetilo, que da la α-cloroamida empleada en la síntesis de la lidocaína.
  • Lidocaína, paso 2: desplazamiento por SN2 con dietilaminaDibuja la reacción de SN2 de la dietilamina con la α-cloroamida y la transferencia de protón a una segunda dietilamina que da la lidocaína.
  • Ruta de Einhorn para la procaína: cloruro de 4-nitrobenzoílo y 2-(dietilamino)etanolDibuja la esterificación del 2-(dietilamino)etanol por el cloruro de 4-nitrobenzoílo, con la propia amina terciaria de la molécula captando el HCl, y explica por qué el nitrógeno no se acila.
  • Procaína a partir de benzocaína por transesterificaciónDibuja el intercambio catalizado por etóxido del éster etílico de la benzocaína por un éster de 2-(dietilamino)etilo, y explica cómo se desplaza el equilibrio hacia la procaína.

Sulfonamidas y fenitoína

  • Hacia la fosfenitoína: N3-hidroximetilación de la fenitoínaDibuja la adición del anión N3 de la fenitoína al formaldehído y la protonación que da 3-(hidroximetil)fenitoína, el precursor de la fosfenitoína.
  • Fenitoína sódica: desprotonación del N–H de la imidaDibuja la desprotonación de la fenitoína en el nitrógeno entre sus dos grupos carbonilo y la resonancia que reparte la carga negativa hacia el oxígeno.
  • Sulfanilamida: la hidrólisis ácida elimina el grupo protector acetiloDibuja la hidrólisis catalizada por ácido de la acetamida en la 4-acetamidobencenosulfonamida usando solo hidronio y agua, y explica por qué la sulfonamida sobrevive.

Predice el producto 3

Sulfonamidas y fenitoína

  • Clorosulfonación de la acetanilidaPredice la posición y la forma del grupo sulfonilo que introduce el ácido clorosulfónico en exceso en la acetanilida.

Analgésicos: paracetamol e ibuprofeno

  • Paracetamol por una transposición de BeckmannPredice qué grupo migra en la transposición de Beckmann de la oxima de 4-hidroxiacetofenona e identifica el fármaco que se forma.
  • Exceso de anhídrido sobre 4-aminofenolPredice el producto diacetilado que se forma cuando se trata el 4-aminofenol con exceso de anhídrido acético y piridina.

Clasificar 1

  • Identifica el anestésico local de tipo amidaClasifica los anestésicos locales como de tipo amida o de tipo éster según el enlace entre el anillo aromático y el resto de la molécula.

Comparar 4

Anestésicos locales: benzocaína, procaína, lidocaína

  • Ordena los agentes acilantes frente a la 2,6-dimetilanilinaOrdena los derivados del ácido acético según su reactividad frente a una aril amina a partir de la estabilidad del grupo saliente.

Analgésicos: paracetamol e ibuprofeno

  • Dos rutas hacia el 4-aminofenolCompara la nitración del fenol con el reordenamiento de Bamberger como rutas hacia el 4-aminofenol y explica la selectividad para del reordenamiento.

Salbutamol, fluoxetina y captopril

  • ¿Qué aril cloruro da el éter de la fluoxetina?Compara aril cloruros como compañeros de SNAr frente a un alcóxido e identifica el que está activado por un grupo electrón-atrayente en para.

Sulfonamidas y fenitoína

  • Qué imita la sulfanilamidaIdentifica el sustrato bacteriano de la ruta del folato cuya forma y grupos funcionales imita la sulfanilamida.

Calcular 5

Salbutamol, fluoxetina y captopril

  • Exceso enantiomérico de un lote de levalbuterolCalcula el exceso enantiomérico a partir de los porcentajes de dos enantiómeros en una muestra de fármaco.

Anestésicos locales: benzocaína, procaína, lidocaína

  • ¿Cuánta lidocaína está neutra a pH 7.4?Calcula el porcentaje de un fármaco amínico que está presente como base neutra a pH fisiológico a partir de su pKa.

Analgésicos: paracetamol e ibuprofeno

  • ¿Qué reactivo limita una preparación de paracetamol?Encuentra el reactivo limitante en una preparación de paracetamol a partir de una masa y un volumen de líquido, y calcula el rendimiento teórico.
  • Rendimiento porcentual de una preparación de paracetamolCalcula el rendimiento porcentual de paracetamol a partir de la masa de 4-aminofenol usada, convirtiendo mediante moles.

Sulfonamidas y fenitoína

  • Rendimiento global de la síntesis de sulfanilamida en cuatro pasosCalcula el rendimiento global de una síntesis lineal de fármaco en varios pasos a partir del rendimiento de cada paso.

Encuentra el error 1

  • Una síntesis de lidocaína que se detiene a media conversiónDiagnostica por qué una alquilación de amina que libera HCl se detiene a alrededor del 50% de conversión cuando se usa solo un equivalente de amina.

Trabaja hacia atrás 1

  • ¿Qué dicetona da fenitoína?Trabaja hacia atrás desde la fenitoína hasta la 1,2-dicetona que condensa con urea en la síntesis de Biltz.

Planea una síntesis 3

Anestésicos locales: benzocaína, procaína, lidocaína

  • Planea una síntesis de benzocaínaOrdena la oxidación, la esterificación y la reducción del nitro de modo que cada grupo funcional sobreviva a los pasos posteriores en una síntesis de benzocaína.

Analgésicos: paracetamol e ibuprofeno

  • Rescatar un lote sobreacetiladoElige las condiciones que cortan un éster de arilo de forma selectiva en presencia de una amida.

Sulfonamidas y fenitoína

  • Ordena la síntesis de sulfanilamidaOrdena los pasos de protección, clorosulfonación, aminación y desprotección de la síntesis de sulfanilamida a partir de anilina.

Explica por qué 4

Salbutamol, fluoxetina y captopril

  • Separación de isómeros en una síntesis de captoprilExplica cómo el acoplamiento de un cloruro de acilo racémico con L-prolina enantiopura permite separar el estereoisómero del captopril.

Anestésicos locales: benzocaína, procaína, lidocaína

  • Por qué la lidocaína dura más que la procaínaExplica la mayor duración de la lidocaína en comparación con la procaína a partir de la estabilidad de su enlace amida.

Sulfonamidas y fenitoína

  • Cómo llegan ambos fenilos a un mismo carbonoExplica el desplazamiento 1,2 de fenilo que convierte el esqueleto del bencilo en el patrón de sustitución 5,5-difenilo de la fenitoína.
  • ¿Por qué acetilar la anilina antes de la clorosulfonación?Explica cómo convertir la anilina en acetanilida hace selectiva la clorosulfonación y evita la autorreacción.

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