Planificación de transformaciones aromáticas

SNAr y bencino

• Sustituye el fluoruro mediante un intermediario aniónico del anilloDistingue la adición–eliminación nucleofílica aromática de la SEA y rastrea la estabilización hacia un grupo nitro en para.
• Sustituye un anillo heteroaromático pobre en electronesUsa el nitrógeno del anillo para aceptar el par de electrones de la etapa de adición y considera la desprotonación de un nucleófilo nitrogenado neutro.
• Sustituye un cloruro de arilo no activadoDistingue la eliminación–adición de arino de la adición–eliminación activada por nitro y sigue el hidrógeno orto.
• 3-(Trifluorometil)anilina vía bencino a partir de un cloruro de arilo con CF3Dibuja la eliminación de HCl del 2-clorobenzotrifluoruro para dar un arino y la adición de amiduro que deja el anión arilo junto al grupo CF3, lo que da el producto meta.
• m-Anisidina a partir de 4-bromoanisol por sustitución cineDibuja la formación del bencino a partir del 4-bromoanisol y la adición de amiduro en el carbono vecino al carbono C–Br original, la vía cine hacia la m-anisidina.
• Bencino a partir de ácido antranílico atrapado con furanoDibuja la diazotación del ácido antranílico con nitrito de isoamilo, la fragmentación del bencenodiazonio-2-carboxilato a bencino, N2 y CO2, y la captura del bencino por el furano mediante una reacción de Diels–Alder.
• Bencino vía Grignard: 1-bromo-2-fluorobenceno + dimetilfuranoA partir del bromuro de 2-fluorofenilmagnesio que forma el 1-bromo-2-fluorobenceno con Mg, dibuja la β-eliminación de Mg(Br)F para dar bencino y su captura por el 2,5-dimetilfurano mediante una reacción de Diels–Alder.
• Benzonorbornadieno a partir de un precursor de bencino de KobayashiDibuja cómo el fluoruro quita el grupo trimetilsililo del triflato de 2-(trimetilsilil)fenilo, la salida del triflato para dar bencino y la reacción de Diels–Alder con ciclopentadieno.
• Redistribución del marcaje 14C de Roberts: del clorobenceno a la anilinaDibuja cómo el [1-14C]clorobenceno y el KNH2 dan tanto [1-14C]anilina como [2-14C]anilina a través del bencino, y muestra por qué el marcaje termina por igual en los carbonos ipso y orto.
• 2-Nitroanilina a partir de 1-cloro-2-nitrobenceno y amoníacoDibuja cómo el amoníaco desplaza el cloruro del 1-cloro-2-nitrobenceno: adición en orto al grupo nitro, el complejo de Meisenheimer, pérdida del cloruro y desprotonación por una segunda molécula de amoníaco.
• 2-(Dimetilamino)pirimidina a partir de 2-cloropirimidina por SNArDibuja cómo la dimetilamina desplaza el cloruro de la 2-cloropirimidina: adición en C2 con la carga en un nitrógeno del anillo, pérdida del cloruro y desprotonación por una segunda molécula de dimetilamina.
• 4-(Etilsulfanil)piridina a partir de 4-cloropiridina por SNArDibuja la adición del etanotiolato a C4 de la 4-cloropiridina, con la carga negativa desplazada al nitrógeno del anillo, y luego la pérdida del cloruro.
• 4-Morfolinobenzonitrilo a partir de 4-fluorobenzonitrilo por SNArDibuja cómo la morfolina desplaza el fluoruro del 4-fluorobenzonitrilo: adición, deslocalización de la carga sobre el nitrógeno del nitrilo en para, pérdida del fluoruro y desprotonación por el carbonato.
• 4-Nitrofenol a partir de 1-fluoro-4-nitrobenceno por SNArDibuja cómo el hidróxido desplaza el fluoruro del 1-fluoro-4-nitrobenceno a través de un complejo de Meisenheimer, y luego el fenóxido formado en medio básico y su protonación en el tratamiento (workup).
• Selectividad en SNAr: 4-bromo-N-metil-2-nitroanilinaDibuja cómo la metilamina desplaza el flúor, y no el bromo, del 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno, y explica la elección por la posición del grupo nitro y la capacidad como grupo saliente en la SNAr.
• (2,4-Dinitrofenil)hidrazina por SNAr con hidrazinaDibuja cómo la hidrazina desplaza el cloruro del 1-cloro-2,4-dinitrobenceno para obtener el reactivo de Brady: adición, el intermediario estabilizado por los grupos nitro, pérdida del cloruro y desprotonación.
• Sulfuro de 2,4-dinitrofenilo y fenilo por SNAr con tiofenolDibuja la SNAr del 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno con tiofenol: desprotonación por el carbonato, adición del tiolato, el complejo de Meisenheimer estabilizado por los grupos nitro y pérdida del fluoruro.
• SNAr de la pentafluoropiridina: producto 4-metoxi en C4Dibuja la adición del metóxido a C4 de la pentafluoropiridina, el anión en el nitrógeno del anillo que hace de C4 el sitio preferido, y la pérdida del fluoruro.
• 4-Nitrobencil fenil sulfona por sustitución vicariaDibuja la sustitución nucleofílica vicaria de hidrógeno en el nitrobenceno: formación del carbanión sulfonílico, adición en para al grupo nitro, β-eliminación de HCl y protonación del anión nitrobencílico.

Order of steps and directing effects

• 4-Nitroaniline by hydrolysis of 4-nitroacetanilideDraw acid-catalysed hydrolysis of the acetamide protecting group: carbonyl protonation, water addition, proton relays, loss of the aryl amine, and the base workup.
• Toluene from 4-methylbenzenesulfonic acidDraw removal of a sulfonic acid blocking group: ipso protonation of the ring and loss of SO3 that restores the aromatic ring.
• 4-Nitrobenzenediazonium chloride from 4-nitroanilineDraw diazotization: nitrosonium ion formation from nitrous acid, N-nitrosation of the aryl amine, tautomerization to the diazohydroxide and loss of water to give the diazonium ion.

SNAr and benzyne

• 3-Methoxyaniline from 2-bromoanisole via benzyneDraw benzyne formation from 2-bromoanisole and the regioselective addition of amide that places the carbanion next to the methoxy group.
• 4-Methylaniline from 4-chlorotoluene via benzyneDraw the benzyne mechanism: E2-like loss of an ortho H and chloride, then amide addition to the aryne and protonation by ammonia.
• 2-Aminopyridine by the Chichibabin reactionDraw the Chichibabin amination: amide addition at C2, expulsion of hydride to restore aromaticity, H2 formation, and the aqueous workup.
• 2-Methoxypyridine from 2-chloropyridineDraw SNAr of 2-chloropyridine with methoxide, placing the negative charge of the addition intermediate on the ring nitrogen.
• 2-(Piperidin-1-yl)pyridine from 2-fluoropyridineDraw SNAr of 2-fluoropyridine with neutral piperidine: addition with the charge on the ring nitrogen, loss of fluoride, then deprotonation by a second piperidine.
• 4-Nitroanisole from 1-chloro-4-nitrobenzeneDraw nucleophilic aromatic substitution of chloride by methoxide through the Meisenheimer complex, showing how the para nitro group carries the negative charge.
• N-Methyl-2,4-dinitroaniline from 1-chloro-2,4-dinitrobenzeneDraw SNAr of chloride by neutral methylamine, including the zwitterionic Meisenheimer complex and the final deprotonation by a second methylamine.
• 4-Nitroanisole from 1,4-dinitrobenzeneDraw SNAr in which methoxide displaces one nitro group of 1,4-dinitrobenzene as nitrite while the other nitro group stabilizes the Meisenheimer complex.
• N-Ethyl-2,4-dinitroaniline from Sanger's reagentDraw the SNAr of 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene (Sanger's reagent) with ethylamine and explain why fluoride is the best leaving group here.

Orden de los pasos y efectos orientadores

• 2-Bromo-4-metilanilina por hidrólisis de su acetanilidaDibuja la eliminación, catalizada por ácido, del grupo protector acetilo de la 2-bromo-4-metilacetanilida, pasando por el intermediario tetraédrico hasta la anilina libre tras el tratamiento (workup) con NaOH.
• 4-Bromoanilina por hidrólisis básica de la 4-bromoacetanilidaDibuja la hidrólisis con NaOH que elimina el grupo protector acetilo de la 4-bromoacetanilida: adición del hidróxido, salida del nitrógeno de la anilida y transferencia de protón final.
• Acetanilida: protección de la anilina con anhídrido acéticoDibuja la acetilación de la anilina con anhídrido acético (adición, colapso con expulsión de acetato y desprotonación) y explica por qué la acetamida activa el anillo con más suavidad que el NH2.
• 2-Nitrotolueno por desulfonación del ácido sulfónico bloqueadoDibuja la eliminación del grupo bloqueador SO₃H del ácido 4-metil-3-nitrobencenosulfónico: protonación ipso y pérdida de SO₃ para dar 2-nitrotolueno.
• 3-Bromofenol por hidrólisis del 3-bromobencenodiazonioDibuja la hidrólisis del 3-bromobencenodiazonio en ácido acuoso caliente: pérdida de N₂ hasta el catión arilo, captura por el agua y desprotonación a 3-bromofenol.
• Nitración de la 4-metilacetanilida en orto al NHAcDibuja la nitración de la 4-metilacetanilida en orto al grupo acetamido y muestra el par solitario del nitrógeno que hace del NHAc el orientador más fuerte.
• Nitración del ácido 4-metilbencenosulfónico en orto al metiloDibuja la nitración del ácido 4-metilbencenosulfónico en orto al grupo metilo, donde coinciden los efectos orientadores del metilo y del ácido sulfónico.
• Ácido 4-metilbencenosulfónico por sulfonación del toluenoDibuja la sulfonación del tolueno con SO₃ en para al grupo metilo, que da el ácido sulfónico que bloquea la posición para en los pasos siguientes.

Planificación de rutas de Friedel–Crafts

• Butirofenona por acilación de Friedel–Crafts del bencenoDibuja la acilación de Friedel–Crafts del benceno con cloruro de butanoílo: formación del ion acilio con AlCl3, ataque del anillo y pérdida del protón del anillo hasta la butirofenona.
• 1-Nitro-4-propilbenceno por nitración del propilbencenoDibuja la formación del nitronio y la nitración del propilbenceno en para al grupo propilo, incluida la forma contribuyente con la carga en el carbono que lleva el propilo.

Orden de los pasos y efectos orientadores

• Modera un orientador aminoIdentifica por qué la N-acilación puede mejorar un plan de sustitución aromática.

SNAr / bencino en síntesis

• Productos vía bencino a partir de 4-bromotolueno y NaNH2Predice la mezcla de regioisómeros de la eliminación–adición a través de un bencino sustituido con metilo.

Química de diazonio en la planificación

• Cloración de Sandmeyer del bencenodiazonioPredice el producto de una reacción de Sandmeyer de una sal de arenodiazonio con cloruro de cobre(I).
• Fluoración de Schiemann de la sal de 4-bromoanilinaPredice el fluoruro de arilo que se forma al calentar un tetrafluoroborato de arenodiazonio.
• Agua tibia sobre el 4-metilbencenodiazonioPredice el fenol que se forma al calentar una sal de arenodiazonio en ácido acuoso.

Friedel–Crafts route planning

• Acylate anisolePredict the Friedel–Crafts acylation product of an activated ring.

Interconversión de grupos funcionales en la cadena lateral: oxidación, NBS, reducción NO2 → NH2

• Oxidación del 4-nitrotolueno con KMnO4Predice el producto de la oxidación con KMnO4 en caliente de la cadena lateral de un tolueno sustituido con nitro.

Orden de los pasos y efectos orientadores

• Un grupo nitro se convierte en un grupo aminoSigue cómo la conversión de un grupo funcional cambia la siguiente preferencia en una SEA.

SNAr / bencino en síntesis

• Mecanismo del NaOH con 2,4-dinitroclorobencenoClasifica el mecanismo cuando un nucleófilo se encuentra con un haluro de arilo activado por grupos nitro en orto y en para.

• Conserva un sustituyente de cadena linealElige acilación y reducción para evitar el reordenamiento del carbocatión.

Orden de los pasos y efectos orientadores

• Comprueba si la oxidación tiene el punto de ataque necesarioDiagnostica un plan de oxidación bencílica al que le falta un H bencílico.

Planificación de rutas de Friedel–Crafts

• Una amina libre no es un espectador inocenteDiagnostica la incompatibilidad con ácidos de Lewis en una propuesta de Friedel–Crafts.

Friedel–Crafts route planning

• Friedel–Crafts on m-dinitrobenzeneDiagnose why a Friedel–Crafts acylation fails on a strongly deactivated ring.

Varios pasos

• Diagnóstico de una ruta a la 3-nitroacetofenonaDiagnostica por qué falla la nitración antes de la acilación de Friedel–Crafts y elige el orden corregido.

• Un sustituyente reversible como obstáculo temporalInterpreta el propósito y los límites de la sulfonación aromática reversible.

Orden de los pasos y efectos orientadores

• Una ruta plausible no es un certificado de purezaElige una afirmación honesta sobre la ruta cuando todavía es necesaria la separación de regioisómeros.

Inverso: identificar el intermediario o el material de partida a partir del producto objetivo

• Intermediario en la ruta al ácido 3-clorobenzoicoIdentifica el intermediario que prepara la cloración en meta en una ruta de dos pasos a partir de tolueno.
• Intermediario que se nitra en la ruta al 4-etilnitrobencenoIdentifica el intermediario que se nitra para que el grupo nitro quede en para a un grupo etilo.
• Material de partida para una ruta vía diazonio al fenolTrabaja hacia atrás desde el fenol, a través de una sal de diazonio, para identificar la amina de partida.

Orden de los pasos y efectos orientadores

• Ordena dos transformaciones aromáticasOrdena la oxidación y la nitración para favorecer una relación meta.

Planificación de rutas con Friedel–Crafts

• Evita un sustrato desactivado para Friedel–CraftsElige un orden de ruta compatible con la acilación de Friedel–Crafts.

Grupos bloqueadores

• Ordena una ruta con grupo bloqueador hacia el 2-bromotoluenoOrdena la sulfonación, la bromación y la desulfonación para que el bromo quede en orto al metilo sin el isómero para.

Protección/moderación de NH2 y OH; hidrólisis de la amida para revertirla

• Elimina el grupo acetilo de la 4-bromoacetanilidaElige las condiciones que hidrolizan un grupo protector acetamida para recuperar la arilamina libre.
• Ordena la ruta de la acetanilida a la 4-nitroanilinaOrdena la acetilación, la nitración y la hidrólisis de la amida para que un grupo amino protegido dirija la nitración a para.

Química de diazonio en la planificación

• Reactivos para diazotar la anilinaElige los reactivos y la temperatura que convierten una arilamina en una sal de arenodiazonio.
• Eliminación de un orientador amino con H3PO2Reconoce la diazotación seguida de H3PO2 como la forma de eliminar un grupo amino después de que ha dirigido la sustitución.

Friedel–Crafts route planning

• Make propylbenzene without rearrangementPick the Friedel–Crafts route that keeps a straight propyl chain.

Interconversión de grupos funcionales en la cadena lateral: oxidación, NBS, reducción NO2 → NH2

• Reduce la valerofenona a pentilbencenoElige las condiciones que reducen el carbonilo de una aril cetona hasta un grupo CH2.
• Prepara fenilacetonitrilo a partir de toluenoElige una secuencia de dos pasos en la cadena lateral que añada un carbono a la posición bencílica del tolueno.
• Elige un reactivo para reducir el nitrobenceno a anilinaElige un reactivo que reduzca un grupo nitro arílico a un grupo amino.

Varios pasos

• Ruta al 2-bromo-4-nitrotolueno a partir de toluenoElige un orden de pasos en el que dos sustituyentes presentes se refuercen mutuamente para colocar el tercer grupo.
• Ordena una ruta del tolueno al PABAOrdena la nitración, la oxidación de la cadena lateral y la reducción del nitro para que ambos grupos queden en para y la amina sobreviva.
• Ordena una ruta a la 4-bromoanilinaOrdena la nitración, la reducción, la protección como amida, la bromación y la desprotección para obtener limpiamente una para-bromoanilina.

Order of steps for meta vs para targets

• Make 3-bromoanilineSequence three steps so the nitro group directs bromine meta before reduction.
• Make 3-bromonitrobenzeneChoose the step order that places Br and NO2 meta.
• Make 3-chloroacetophenoneOrder acylation and chlorination for a meta product.
• 3-Nitrobenzoic acid from toluenePlan the order that converts the methyl into a meta director first.
• Make 4-bromonitrobenzeneChoose the step order that places Br and NO2 para.
• Make 4-chloroacetophenoneOrder chlorination and acylation for a para product.
• 4-Nitrobenzoic acid from toluenePlan the order that keeps the para relationship from toluene.

SNAr / bencino en síntesis

• Planificación del 4-nitroanisol por SNArElige el haluro de arilo y el nucleófilo que forman un nitroaril éter por sustitución nucleofílica aromática.

Planificación de rutas con Friedel–Crafts

• Evalúa la alquilación repetidaExplica el riesgo de la alquilación repetida de Friedel–Crafts.

Grupos bloqueadores

• Por qué el SO3H es un buen grupo bloqueador aromáticoExplica qué propiedad del grupo ácido sulfónico le permite actuar como grupo bloqueador temporal.

Química de diazonio en la planificación

• Por qué la anilina lleva al 1,3,5-tribromobencenoExplica cómo un orientador amino removible da el patrón 1,3,5-tribromo, con todos los sustituyentes en meta.

Protección/moderación de NH2 y OH; hidrólisis de la amida para revertirla

• ¿Por qué proteger el fenol antes de nitrarlo?Explica por qué el OH del fenol se bloquea como éster o éter antes de la nitración con ácido nítrico.