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Química Medicinal · Drug design

Reconocimiento molecular y bioisósteros

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.

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Lo que aprenderás

  • Identify hydrogen-bond donors and acceptors, salt bridges, cation–π contacts, π-stacking, halogen bonds and the hydrophobic effect in a ligand–receptor complex.
  • Convert between Kd and ΔG° with ΔG° = RT ln Kd, split ΔG° into ΔH° and −TΔS°, and calculate ligand efficiency and lipophilic efficiency.
  • Explain the entropic cost of binding and how conformational restriction, macrocyclic preorganisation and an added methyl group can lower it.
  • Choose carboxylic acid, amide and phenyl bioisosteres (tetrazole, acylsulfonamide, 1,2,3-triazole, 1,2,4-oxadiazole, fluoroalkene, bicyclo[1.1.1]pentane) and draw the reactions that make them.
  • Predict how fluorine changes the basicity of nearby amines and the conformation of a chain, and explain chiral recognition with the three-point model and the eudismic ratio.
  • Interpret host–guest binding by crown ethers and cyclodextrins and calculate a dissociation constant from titration data.

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El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

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Contactos no covalentes

Un ligando se une a un receptor mediante muchos contactos débiles. Un enlace de hidrógeno conecta un donador X–H (O–H, N–H) con el par solitario de un aceptor (O carbonílico, N de tipo piridina, O de éter). Los pares solitarios que forman parte de un sexteto aromático (N del pirrol) o que están deslocalizados hacia un carbonilo (N de amida) son aceptores pobres. Un puente salino es un par de cargas opuestas unidas por enlace de hidrógeno, como un carboxilato y un ion amonio. En un contacto catión–π, un catión, a menudo un ion amonio cuaternario que no puede donar un enlace de hidrógeno, se sitúa sobre la cara rica en electrones de un anillo de fenilalanina, tirosina o triptófano. Los anillos aromáticos se apilan de forma desfasada o borde a cara en lugar de exactamente cara a cara, lo que pondría sus caras π ricas en electrones en contacto electrostáticamente repulsivo. Los halógenos más pesados unidos al carbono llevan una tapa positiva, el σ-hole, sobre el eje C–X opuesto al enlace C–X, de modo que un grupo C–I o C–Br se une a un oxígeno carbonílico con un ángulo C–X···O casi lineal; el orden es C–I > C–Br > C–Cl, y el C–F no forma enlaces de halógeno. El efecto hidrofóbico es principalmente entrópico: el agua ordenada alrededor de superficies no polares se libera cuando esas superficies se juntan.

Energía libre de unión

Para L + R ⇌ RL, la constante de disociación es Kd = [L][R]/[RL]. Con el estado estándar de 1 mol/L, ΔG°unión = RT ln Kd (Kd en mol/L), de modo que un ligando más fuerte tiene una Kd menor y un ΔG° más negativo. A 298 K, RT = 2.478 kJ/mol y cada cambio de diez veces en Kd es 2.303RT = 5.71 kJ/mol; Kd = 10 nM corresponde a −45.6 kJ/mol. La calorimetría de titulación isotérmica mide ΔH° directamente y da −TΔS° = ΔG° − ΔH°. Los análogos de una serie suelen intercambiar entalpía por entropía: un complejo más compacto y ordenado gana ΔH° pero pierde TΔS°, así que ΔG° apenas cambia (compensación entalpía–entropía). La eficiencia del ligando LE = −ΔG°/(número de átomos pesados) muestra cuánta afinidad aporta cada átomo distinto de hidrógeno, y la eficiencia lipofílica LipE = pIC50 − logP muestra si la potencia proviene de contactos específicos o solo de la grasa molecular.

El precio entrópico y la restricción conformacional

Un ligando flexible debe congelar sus enlaces rotables y perder libertad traslacional y rotacional al unirse. Si la conformación unida ya está incorporada en un anillo, un doble enlace o un macrociclo antes de la unión, esa parte del costo entrópico ya está pagada y la afinidad aumenta, pero solo si la forma bloqueada coincide con la forma unida. Una forma bloqueada incorrecta pierde afinidad, porque ya no se puede alcanzar la conformación correcta. El 18-corona-6 se une al K⁺ mucho más fuertemente que el poliéter de cadena abierta con los mismos seis oxígenos por la misma razón: el macrociclo está preorganizado. Un solo grupo metilo añadido puede aumentar la potencia diez veces o más (el efecto del 'metilo mágico'), muy a menudo porque los grupos orto o N-metilo retuercen un biarilo o una amida hacia la conformación unida y porque el metilo ocupa una pequeña bolsa hidrofóbica.

Bioisósteros de ácido carboxílico

Un ácido carboxílico (pKa alrededor de 4–5) está casi totalmente ionizado a pH 7.4, lo que favorece la unión a arginina o lisina, pero limita la permeabilidad de membrana. Un 1H-tetrazol sustituido en 5 tiene un pKa similar (el 5-fenilo, alrededor de 4.5) y, como anión, reparte su carga entre cuatro nitrógenos del anillo, de modo que forma los mismos puentes salinos con un anión un poco más grande y más lipofílico. Los tetrazoles se preparan a partir de nitrilos e ion azida, con NH₄Cl o ZnBr₂ para activar el nitrilo: la azida se adiciona al carbono del nitrilo para dar una azida de imidoílo, que cierra por 1,5-electrociclación. Las N-acilsulfonamidas, RCONHSO₂R′, también son ácidas (pKa alrededor de 4–5) porque el N⁻ está flanqueado por un grupo carbonilo y un grupo sulfonilo. Se preparan activando el ácido con carbonildiimidazol (CDI) y tratando el acil imidazol con una sulfonamida y DBU. Una sulfonamida simple (pKa alrededor de 10) o un ácido hidroxámico (alrededor de 9) son mucho menos ácidos.

Reemplazos de amida y fenilo

Las amidas pueden hidrolizarse por peptidasas. Un 1,2,3-triazol 1,4-disustituido, preparado por cicloadición azida–alquino catalizada por cobre (CuAAC), coloca sus dos sustituyentes como los extremos de una amida trans; el isómero 1,5-disustituido, preparado por cicloadición catalizada por rutenio (RuAAC, por ejemplo con Cp*RuCl(PPh₃)₂), los mantiene sobre átomos de anillo adyacentes como los extremos de una amida cis. La cicloadición no catalizada (térmica) de un alquino terminal da ambos regioisómeros. Un 1,2,4-oxadiazol imita a un éster o una amida y no es hidrolizado por peptidasas; se prepara por O-acilación de una amidoxima, ella misma formada a partir de un nitrilo y hidroxilamina, seguida de ciclodeshidratación por calentamiento. Un (Z)-fluoroalqueno, R–CF=CH–R′, copia la forma y el dipolo de una amida trans con F en lugar de O. El biciclo[1.1.1]pentano (BCP) reemplaza un anillo de fenilo o p-fenileno por una jaula saturada cuyos enlaces de cabeza de puente apuntan a 180° uno del otro; es más corto (alrededor de 1.85 Å entre los carbonos de cabeza de puente frente a alrededor de 2.8 Å para los carbonos para del benceno), no puede apilarse por π y normalmente mejora la solubilidad.

Efectos del flúor y del metilo

El flúor es pequeño (radio de van der Waals 1.47 Å frente a 1.20 Å para el H) pero es el elemento más electronegativo. Cada flúor sobre el carbono β respecto al nitrógeno de una amina reduce el pKa del ion amonio en alrededor de 1.7 unidades: etilamina 10.7, 2-fluoroetilamina 9.0, 2,2-difluoroetilamina 7.3, 2,2,2-trifluoroetilamina 5.7. El flúor también sesga la conformación: el 1,2-difluoroetano prefiere el confórmero gauche, porque cada enlace C–H dona mejor hacia un orbital σ* C–F anti, y en los iones 2-fluoroetilamonio la preferencia gauche se refuerza por la atracción carga–dipolo C–F/N⁺. Un enlace C–F aromático (alrededor de 525 kJ/mol) es mucho más fuerte que un enlace C–H aromático (alrededor de 470 kJ/mol), por lo que el flúor se coloca en sitios donde se oxidan los enlaces C–H. El flúor orgánico es un aceptor débil de enlaces de hidrógeno.

Quiralidad en el reconocimiento

Los receptores son quirales, así que los enantiómeros se unen de forma distinta. En el modelo de tres puntos de Easson–Stedman, el enantiómero más activo (el eutómero) establece tres contactos complementarios con tres sitios de la bolsa de unión; su imagen especular (el distómero) solo puede igualar dos a la vez. La razón eudísmica es la razón de actividades, por ejemplo Ki(distómero)/Ki(eutómero), y RT ln(razón eudísmica) es la diferencia de energía libre de unión entre los dos enantiómeros. Si el distómero es inactivo, un racemato contiene solo la mitad de eutómero, así que su IC50 es el doble que el del eutómero puro.

Modelos huésped–anfitrión

Los anfitriones sintéticos muestran las mismas reglas de forma sencilla. El 18-corona-6 se une al K⁺ unas 60 veces más fuertemente que al Na��� en metanol (log K alrededor de 6.1 y 4.3), porque el K⁺ encaja en su cavidad y los seis oxígenos contactan el ion; el Na⁺, más pequeño, no puede alcanzar los seis sin tensión. La β-ciclodextrina, un heptámero cíclico de glucosa, tiene una cavidad hidrofóbica de unos 6–6.5 Å de ancho que incluye un anillo de benceno o un grupo adamantilo en agua, impulsada por la liberación del agua de la cavidad y por contactos de dispersión. Para un complejo 1:1, Kd = [H][G]/[HG]; si se mide la fracción de huésped unido a concentraciones totales conocidas, el balance de masa da todas las concentraciones y, por tanto, Kd.

Lo que conviene recordar

La afinidad es una energía libre: ΔG° = RT ln Kd, 5.7 kJ/mol por cada cambio de diez veces a 298 K, construida a partir de muchos contactos débiles y pagada con libertad perdida. Juzga los candidatos por su eficiencia (LE, LipE), no por su potencia bruta. Los bioisósteros conservan los contactos y corrigen una debilidad: los tetrazoles y las acilsulfonamidas conservan la acidez de un ácido carboxílico; los triazoles, oxadiazoles y fluoroalquenos conservan la geometría de una amida sin su hidrólisis; el BCP conserva los vectores de salida de un anillo de fenilo sin su planaridad; y el flúor ajusta la basicidad y la conformación. Los receptores quirales distinguen enantiómeros, y los éteres corona y las ciclodextrinas muestran las mismas reglas de tamaño, encaje y preorganización en sistemas huésped–anfitrión sencillos.

Problemas de práctica (40)

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Dibuja el mecanismo 9

Bioisósteros de ácidos y amidas

  • N-Acilsulfonamida a partir de un acil imidazol, metanosulfonamida y DBUDibuja la acilación de la metanosulfonamida por el 1-benzoilimidazol con DBU como base, explica por qué el imidazol sale solo después de la protonación y muestra por qué el producto se forma como su sal de DBU.
  • Benzamidoxima a partir de benzonitrilo e hidroxilaminaDibuja la adición del nitrógeno de la hidroxilamina al benzonitrilo y las transferencias de protón que dan la (Z)-benzamidoxima, precursora de los 1,2,4-oxadiazoles.
  • O-Acilación de la benzamidoxima con cloruro de acetiloDibuja la O-acilación de la benzamidoxima con cloruro de acetilo en piridina y explica por qué se acila el oxígeno de la oxima y no el grupo NH₂.
  • Cicloadición térmica azida–alquino: azida de bencilo y DMADDibuja la cicloadición concertada [3+2] de la azida de bencilo con el acetilenodicarboxilato de dimetilo para dar un 1,2,3-triazol y explica por qué esa misma reacción con un alquino terminal necesita cobre para dar un único regioisómero.
  • Acetilación de la biciclo[1.1.1]pentan-1-amina: un sustituto saturado de la anilinaDibuja la adición–eliminación de la biciclo[1.1.1]pentan-1-amina con cloruro de benzoílo y la desprotonación por trietilamina, y explica por qué se usa el grupo biciclo[1.1.1]pentilo en lugar de un anillo de fenilo.
  • Desprotonar el 5-fenil-1H-tetrazol: un anión deslocalizado como el carboxilatoDibuja la transferencia de protón del 5-fenil-1H-tetrazol al hidróxido y una forma de resonancia del anión tetrazoluro que muestre su carga repartida entre los nitrógenos del anillo.
  • Preparar un tetrazol: benzonitrilo, azida de sodio y cloruro de amonioDibuja cómo el ion azida y un protón del amonio convierten el benzonitrilo en una azida de imidoílo, cómo ese intermediario se cierra a 5-fenil-1H-tetrazol, y por qué el tetrazol termina como su sal de amonio antes del tratamiento (workup).

Acid and amide bioisosteres

  • Cyclodehydration of an O-acylamidoxime to a 1,2,4-oxadiazoleDraw the ring closure of O-acetyl benzamidoxime onto its ester carbonyl, the proton transfers through pyridine, and the loss of water that gives aromatic 5-methyl-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole.

Interacciones no covalentes

  • Formar los iones de un puente salino: ácido acético y metilaminaDibuja la transferencia de protón del ácido acético a la metilamina que da el carboxilato y el ion amonio de un puente salino, y decide a partir de los valores de pKa hacia dónde se desplaza.

Predice el producto 1

  • Fijar un ligando flexiblePredice cómo cambia la afinidad de un ligando flexible al fijarlo en la conformación unida o en una conformación no unida.

Clasificar 3

Bioisósteros de ácidos y amidas

  • Un fluoroalqueno para una amida transClasifica los estereoisómeros de fluoroalqueno como mimetizadores de un enlace amida trans.

Interacciones no covalentes

  • ¿Qué nitrógeno acepta un puente de hidrógeno?Decide, según dónde esté su par solitario, si un átomo de nitrógeno puede actuar como aceptor de puentes de hidrógeno.
  • ¿Cómo se apilan los anillos aromáticos?Clasifica las disposiciones de dos anillos aromáticos como geometrías de apilamiento π favorables o desfavorables.

Comparar 4

Bioisósteros de ácidos y amidas

  • Ordena los reemplazos del ácido carboxílico por acidezOrdena el ácido benzoico y los posibles bioisósteros de ácido según su acidez a partir de sus valores de pKa.

Flúor, quiralidad y unión huésped–hospedador

  • Flúor y basicidad de aminasOrdena etilaminas fluoradas según su basicidad a partir del número de flúor en posición β.

Interacciones no covalentes

  • Ordena los haluros de arilo como donadores de enlace de halógenoOrdena los haluros de arilo según la fuerza del enlace de halógeno que forman con un oxígeno carbonílico.

Energía de unión y eficiencia

  • Ordena un fragmento, un hit y un compuesto líder por eficienciaOrdena compuestos de distinto tamaño y potencia según la eficiencia de ligando calculada a partir de la Kd.

Calcular 11

Flúor, quiralidad y unión huésped–hospedador

  • ¿Cuánto mejor se une el 18-corona-6 al K⁺?Convierte la diferencia de log K para dos cationes que se unen a una misma corona en una diferencia de energía libre.
  • Kd de un complejo con ciclodextrinaCalcula la constante de disociación de un complejo huésped–hospedador 1:1 a partir de las concentraciones totales y la fracción de huésped unido.
  • ¿Cuánta difluoroetilamina está neutra?Calcula el porcentaje neutro de una amina β,β-difluorada a pH 7.4 y compáralo con el de la amina sin flúor.
  • Diferencia de energía entre enantiómerosCalcula la razón eudísmica de dos enantiómeros y conviértela en una diferencia de energía libre de unión.
  • IC50 de un racematoCalcula la IC50 de un racemato a partir de la IC50 de su eutómero cuando el distómero es inactivo.

Energía de unión y eficiencia

  • Energía libre de unión a partir de la KdCalcula una energía libre de unión estándar a partir de una constante de disociación a 298 K.
  • Energía de una ganancia de cien vecesCalcula la energía libre de unión adicional que corresponde a una caída de cien veces en Ki.
  • El término de entropía a partir de la ITCSepara una energía libre de unión en sus términos de entalpía y entropía a partir de datos de calorimetría de titulación isotérmica.
  • Kd a partir de una energía libre de uniónConvierte una energía libre de unión estándar en una constante de disociación expresada en nanomolar.
  • Eficiencia de ligando de un compuesto líderCalcula la eficiencia de ligando en kJ/mol por átomo pesado a partir de la Kd y del número de átomos pesados.
  • Eficiencia lipofílica de un inhibidorCalcula la eficiencia lipofílica a partir de una IC50 y un valor de logP.

Encuentra el error 1

  • Un puente salino que no puede formarseEncuentra el error en un puente salino propuesto comparando el pKa de la amina del ligando con el pH.

Interpreta la evidencia 3

Energía de unión y eficiencia

  • Tres análogos, una misma energía libreInterpreta los datos calorimétricos de una serie de análogos que muestra compensación entalpía-entropía.
  • ¿Potente y graso, o más débil y esbelto?Usa la eficiencia lipofílica para elegir entre un análogo potente y lipofílico y otro menos potente y más polar.

Interacciones no covalentes

  • ¿Qué impulsa la unión adicional?Reconoce el efecto hidrofóbico a partir de los cambios de entalpía y entropía medidos por calorimetría de titulación isotérmica.

Trabaja hacia atrás 1

  • Desconectar un 1,2,4-oxadiazolTrabaja hacia atrás desde un 1,2,4-oxadiazol 3,5-disustituido hasta la amidoxima y el cloruro de acilo que lo generan.

Planea una síntesis 2

Bioisósteros de ácidos y amidas

  • Sustituir un enlace amida cisElige el regioisómero de triazol y el catalizador que imitan un enlace amida cis.

Flúor, quiralidad y unión huésped–hospedador

  • Bloquear la para-hidroxilaciónElige el sustituyente que bloquea el metabolismo oxidativo en un C–H aromático con el menor cambio de tamaño.

Explica por qué 5

Interacciones no covalentes

  • La acetilcolina y un anillo de triptófanoExplica por qué un ion amonio cuaternario se une a la cara de una cadena lateral aromática en lugar de a un aceptor de enlaces de hidrógeno.

Flúor, quiralidad y unión huésped–hospedador

  • Por qué el 18-corona-6 prefiere el K⁺Explica la selectividad K⁺/Na⁺ del 18-corona-6 a partir del ajuste entre el tamaño del ion y el de la cavidad.
  • ¿Por qué el 1,2-difluoroetano es gauche?Explica la preferencia gauche de los enlaces C–F vecinales mediante hiperconjugación.
  • Por qué un enantiómero se une mejorExplica con el modelo de tres puntos por qué un receptor quiral distingue dos enantiómeros.

Energía de unión y eficiencia

  • Un grupo metilo que vale cincuenta veces másExplica cómo un grupo orto-metilo en un biarilo puede aumentar la potencia al cambiar la conformación preferida.

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