Síntesis Avanzada · Stereoselective synthesis
Catálisis asimétrica y auxiliares quirales
Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.
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Lo que aprenderás
- Convert between enantiomeric excess, enantiomeric ratio and the free-energy gap between competing diastereomeric transition states, and measure ee with chiral derivatising agents.
- Predict the configuration of alcohols from CBS and Noyori ketone reductions and explain how each catalyst delivers hydride to one face of the carbonyl.
- Predict the products of Sharpless epoxidation, Sharpless dihydroxylation and Jacobsen epoxidation from their face-selection models, and recognise the substrates each method suits.
- Use an Evans oxazolidinone to set α-stereocentres by enolate alkylation and boron aldol reactions, and remove the auxiliary without touching the new stereocentre.
- Relate enolate and crotyl geometry to syn or anti products through the chair-shaped Zimmerman–Traxler transition state.
Lección gratis
El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.
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Medir la selectividad: ee, er y ΔΔG‡
Los enantiómeros tienen energías idénticas, así que un catalizador o un auxiliar quiral solo puede favorecer a uno de ellos haciendo que los dos estados de transición en competencia sean diastereoméricos. El resultado se expresa como relación enantiomérica (er, por ejemplo 95:5) o como exceso enantiomérico, ee = (mayoritario − minoritario)/(mayoritario + minoritario) × 100%, de modo que 95:5 corresponde a 90% de ee. Bajo control cinético, la relación entre los dos productos es igual a la relación entre las dos constantes de velocidad, y er = exp(ΔΔG‡/RT). A 25 °C, una relación 95:5 exige ΔΔG‡ = RT ln 19 ≈ 7,3 kJ/mol, comparable a la energía de un enlace de hidrógeno débil, y por eso bajar la temperatura suele aumentar el ee. Los enantiómeros tienen espectros de RMN idénticos en un disolvente aquiral, así que el ee se mide por HPLC o GC quiral, o convirtiendo la muestra en diastereómeros con un reactivo enantiopuro como el cloruro de ácido de Mosher (MTPA-Cl) e integrando las señales de RMN separadas. La rotación óptica da la pureza óptica, que es igual al ee solo cuando la rotación es lineal respecto de la composición.
Reducción asimétrica de cetonas: CBS y Noyori
El catalizador de Corey–Bakshi–Shibata (CBS) es una oxazaborolidina preparada a partir de (S)-difenilprolinol, que a su vez se prepara a partir de (S)-prolina. El borano se une al nitrógeno del anillo, lo que hace que el boro del anillo sea un ácido de Lewis más fuerte y que el borano sea un mejor donador de hidruro. La cetona se une al boro del anillo a través del par solitario del oxígeno por el lado de su grupo más pequeño, de modo que el grupo más voluminoso apunta en dirección contraria al metilo unido al boro, y el hidruro pasa desde el borano unido al nitrógeno hasta el carbono del carbonilo a través de un anillo de seis miembros. El (S)-Me-CBS (que se muestra) reduce la acetofenona a (R)-1-feniletanol con alrededor del 97% de ee. La transferencia de hidrógeno de Noyori–Ikariya usa RuCl[(S,S)-TsDPEN](p-cimeno) con isopropanol o ácido fórmico como fuente de hidrógeno. El complejo de Ru–H de 18 electrones lleva un N–H sobre la diamina; el hidruro sobre el rutenio y el protón sobre el nitrógeno se mueven juntos hacia el carbono y el oxígeno del carbonilo a través de un anillo de seis miembros, sin que la cetona llegue a unirse al metal. El catalizador (S,S) da (S)-1-feniletanol. Los catalizadores relacionados de Ru–BINAP hidrogenan β-cetoésteres con H₂, y allí el carbonilo del éster ayuda a unir el sustrato al metal.
Oxidación asimétrica: Sharpless y Jacobsen
La epoxidación asimétrica de Sharpless requiere un alcohol alílico: Ti(OiPr)₄, dietil o diisopropil tartrato y tert-butil hidroperóxido forman un complejo de titanio que se une al alcóxido del sustrato, de modo que solo se epoxida el alqueno contiguo al OH. Dibuja el alcohol alílico en el plano de la página con el CH₂OH abajo a la derecha: el L-(+)-DET entrega el oxígeno desde debajo del plano y el D-(−)-DET desde arriba. El alcohol (E)-cinámico con (+)-DET da (2S,3S)-3-fenilglicidol (que se muestra). Los alcoholes alílicos secundarios reaccionan a velocidades muy distintas para los dos enantiómeros, así que un racemato experimenta resolución cinética, con una recuperación como máximo del 50% del enantiómero lento. La dihidroxilación asimétrica de Sharpless usa osmio catalítico, un ligando derivado de alcaloide de quina y K₃Fe(CN)₆ como oxidante estequiométrico; el AD-mix-β contiene (DHQD)₂PHAL y el AD-mix-α contiene (DHQ)₂PHAL. Con el sustituyente más voluminoso del alqueno en el cuadrante inferior izquierdo, el AD-mix-β adiciona ambos oxígenos desde la cara superior: el trans-estilbeno da (R,R)-hidrobenzoína. La epoxidación de Jacobsen–Katsuki usa un complejo quiral de (salen)Mn(III) y lejía, y funciona mejor con alquenos cis-disustituidos conjugados con un grupo arilo o alquenilo. Los catalizadores relacionados de (salen)Co(III) resuelven epóxidos terminales racémicos por resolución cinética hidrolítica.
Auxiliares quirales: oxazolidinonas de Evans
Un auxiliar quiral se une al sustrato, dirige una reacción y luego se elimina y se recupera. A diferencia de un catalizador, se usa en cantidades estequiométricas, pero sus productos son diastereómeros, que se pueden separar por cromatografía para obtener material enantiopuro. La (S)-4-benciloxazolidin-2-ona se prepara a partir de (S)-fenilalanina y se N-acila con n-BuLi y un cloruro de ácido (se muestra la imida propionílica). El NaHMDS o el LDA a −78 °C dan el Z-enolato, que se mantiene plano por quelación del metal entre el oxígeno del enolato y el carbonilo del anillo. El grupo bencilo entonces bloquea una cara, y un haluro de alquilo se adiciona a la otra: el yoduro de alilo da la imida (R)-2-metilpent-4-enoílica. El hidroperóxido de litio (LiOH con H₂O₂) ataca el carbonilo exocíclico de la imida y libera el ácido carboxílico y el auxiliar intacto sin epimerizar el nuevo estereocentro.
Estados de transición en silla: aldol y crotilación
Los enolatos de boro y de otros metales se adicionan a los aldehídos a través de un estado de transición de seis miembros en forma de silla (el modelo de Zimmerman–Traxler). El metal, el oxígeno del enolato, los carbonos del enolato, el carbono del aldehído y el oxígeno del aldehído forman el anillo, y el sustituyente del aldehído se coloca en posición ecuatorial. En esta silla, un Z-enolato da el aldol syn y un E-enolato el aldol anti. Los enlaces B–O cortos hacen que la silla del boro sea compacta, lo que amplifica toda diferencia estérica. Las reacciones aldólicas de Evans usan Bu₂BOTf y una amina impedida para formar el Z-enolato de boro de una imida de oxazolidinona. El boro no tiene sitio libre para quelación, así que la imida orienta su carbonilo de anillo lejos del oxígeno del enolato, y el grupo bencilo entonces elige la cara del aldehído: la (S)-4-bencil-3-propioniloxazolidin-2-ona y el benzaldehído dan el aldol syn (2'S,3'S) (que se muestra). Los alil- y crotilboranos y boronatos reaccionan a través de la misma silla: un reactivo (E)-crotílico da el alcohol homoalílico anti y un reactivo (Z)-crotílico da el syn. Los reactivos de diisopinocamfeil (Ipc) de Brown, preparados a partir de cualquiera de los enantiómeros del α-pineno, también eligen la cara del aldehído.
Lo que conviene recordar
Toda reacción enantioselectiva funciona haciendo que dos estados de transición sean diastereoméricos, y unos pocos kJ/mol entre ellos deciden el ee. Aprende el modelo de selección de cara de cada método (la regla del par solitario del CBS, las reglas mnemotécnicas de la epoxidación y la dihidroxilación de Sharpless, el grupo protector del auxiliar de Evans, la silla de Zimmerman–Traxler), aplícalo al sustrato dibujado y luego asigna R o S desde cero: una misma cara puede llevar una etiqueta CIP distinta cuando cambian las prioridades.
Problemas de práctica (40)
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Dibuja el mecanismo 12
Reducción asimétrica de cetonas
- Reducción CBS de acetofenona con (S)-Me-CBSDibuja cómo el borano y la cetona se unen a la oxazaborolidina CBS, la transferencia intramolecular de hidruro que fija el centro del alcohol (R), y la liberación que regenera el catalizador.
- Hidrogenación por transferencia de Noyori de la acetofenona con Ru–(S,S)-TsDPENDibuja la transferencia concertada en esfera externa de un hidruro de rutenio y un protón de amina a la acetofenona, y la transferencia inversa desde el isopropanol que regenera el catalizador Ru–H.
Estados de transición en silla: aldol y crotilación
- Crotilboración de benzaldehído con éster pinacólico del ácido (E)-crotilborónicoDibuja el estado de transición de seis miembros en forma de silla de una alilboración y úsalo para predecir que un reactivo (E)-crotílico da el alcohol homoalílico anti.
- Aldólica sin de Evans: enolato de boro Z + benzaldehído a través de una silla de Zimmerman–TraxlerDibuja la coordinación del aldehído al boro y la formación pericíclica del enlace C–C en un anillo de seis miembros de la aldólica de Evans, y asigna el producto sin (2'S,3'S).
- Formación del enolato de boro Z de una imida de Evans con Bu₂BOTfDibuja la activación del ácido de Lewis de la imida por el triflato de dibutilboro y la desprotonación por la amina que da el enolato de boro Z usado en la reacción aldólica de Evans.
Auxiliares de oxazolidinona de Evans
- Síntesis de (S)-4-benciloxazolidin-2-ona a partir de (S)-fenilalaninolDibuja las dos sustituciones de acilo que unen un aminoalcohol con carbonato de dietilo y cierran el anillo de oxazolidinona, y muestra que el estereocentro del aminoácido pasa al auxiliar sin cambios.
- Alquilación de Evans: alilación de la (S)-4-bencil propionil imidaDibuja la formación del enolato de sodio Z de una imida de Evans y su reacción SN2 con yoduro de alilo por la cara opuesta al grupo bencilo, creando el estereocentro (R).
- Eliminación del auxiliar de Evans con hidroperóxido de litioDibuja la formación del hidroperóxido, su adición al carbonilo exocíclico de la imida y la liberación de la oxazolidinona intacta, dejando intacto el estereocentro α.
- N-Propionilación de (S)-4-benciloxazolidin-2-onaDibuja la desprotonación del N–H de la oxazolidinona por el n-butillitio y la sustitución nucleofílica de acilo sobre el cloruro de propionilo que une el grupo propionilo al nitrógeno.
Medición de la enantioselectividad
- Formación del éster de Mosher a partir de (R)-MTPA-Cl y (R)-1-feniletanolDibuja la sustitución nucleofílica de acilo que convierte un alcohol enriquecido enantioméricamente en su éster de Mosher, y muestra que no se ve afectado ningún estereocentro, de modo que la relación de diastereómeros de los ésteres es igual a la relación de enantiómeros del alcohol.
Oxidación asimétrica de alquenos
- Reordenamiento de Payne y apertura por tiolato de la (2S,3S)-3-propiloxiranometanolDibuja el reordenamiento de Payne inducido por base de un 2,3-epoxi alcohol al 1,2-epóxido terminal con inversión en C2, y su apertura regioespecífica por el tiofenóxido en C1, para dar un 1-tio-2,3-diol.
- Dihidroxilación asimétrica de Sharpless del trans-estilbeno con AD-mix-βDibuja la cicloadición selectiva por cara del OsO₄ unido al ligando sobre el trans-estilbeno y la hidrólisis del éster de osmato(VI) que libera (R,R)-hidrobenzoína.
Predice el producto 6
Estados de transición en silla: aldol y crotilación
- La geometría del enolato decide syn o antiPredice la configuración relativa de un producto de aldol a partir de la geometría de un enolato de boro.
- Crotilboración con (Z)-crotil de BrownPredice la configuración relativa y la conectividad de un alcohol homoalílico a partir de un crotilborano quiral de geometría conocida.
- Aldólica de Evans con isobutiraldehídoPredice la estereoestructura completa de un producto de aldólica de Evans con boro y asigna sus descriptores CIP cuando cambia el sustituyente del aldehído.
Reducción asimétrica de cetonas
- Reducción de CBS de la 2-cloroacetofenonaPredice la configuración de un producto de CBS cuando un sustituyente heteroátomo cambia las prioridades CIP pero no la cara de ataque.
Oxidación asimétrica de alquenos
- Epoxidación de Sharpless del alcohol cinamílico con (−)-DETPredice la configuración del producto de una epoxidación de Sharpless a partir del enantiómero del tartrato y de la geometría del alqueno.
- ¿Qué alqueno del geraniol se epoxidación?Predice a qué alqueno de un alcohol poliénico ataca una epoxidación de Sharpless.
Clasificar 3
Asymmetric alkene oxidation
- What is consumed in AD-mix-β?Classify the components of AD-mix as catalyst, ligand, base or stoichiometric oxidant.
Oxidación asimétrica de alquenos
- Elegir un sustrato para la epoxidación de JacobsenClasifica los alquenos según lo bien que se adaptan a la epoxidación asimétrica de Jacobsen–Katsuki.
Reducción asimétrica de cetonas
- ¿Qué cetona es adecuada para la hidrogenación con Ru–BINAP?Clasifica las cetonas según si poseen el segundo grupo donador que necesita la hidrogenación con Ru–BINAP.
Comparar 4
Auxiliares de oxazolidinona de Evans
- Lo que ofrece un auxiliar y un catalizador noCompara los auxiliares quirales con los catalizadores asimétricos en cuanto a los estereoisómeros que producen y a cómo se pueden purificar.
Medición de la enantioselectividad
- Ordena el ee según las diferencias de energía del estado de transiciónPredice cómo la diferencia de energía del estado de transición y la temperatura de reacción determinan conjuntamente el exceso enantiomérico.
- Ordena cuatro informes de selectividadColoca en una misma escala las selectividades expresadas como relaciones y como ee, y ordénalas.
Reducción asimétrica de cetonas
- Isopropanol o ácido fórmico como fuente de hidrógenoCompara el isopropanol y el ácido fórmico–trietilamina como dadores de hidrógeno en la transferencia de hidrógeno de Noyori.
Calcular 3
Medición de la enantioselectividad
- Diferencia de energía libre detrás del 90 % de eeCalcula la diferencia de energía libre entre dos estados de transición diastereoméricos a partir del ee de una reacción bajo control cinético.
- Exceso enantiomérico a partir de un cromatograma de HPLC quiralConvierte una relación enantiomérica obtenida por HPLC quiral en un exceso enantiomérico.
Measuring enantioselectivity
- Combine two batches of different eeCalculate the enantiomeric excess of a blend of two batches with different masses and opposite major enantiomers.
Encuentra el error 1
- ¿Por qué la reducción de CBS perdió su ee?Diagnostica la pérdida de enantioselectividad en una reducción de CBS realizada en condiciones húmedas y con adición rápida de la cetona.
Interpreta la evidencia 1
- Exceso enantiomérico a partir de la rotación ópticaDetermina el exceso enantiomérico a partir de una rotación específica medida y de la rotación del enantiómero puro.
Planea una síntesis 3
Reducción asimétrica de cetonas
- Cambiar de enantiómero en una reducción de CBSElige el cambio que da el enantiómero opuesto de un producto de reducción de CBS.
Auxiliares oxazolidinona de Evans
- Llegar al otro epímero con el mismo auxiliarPlanifica qué grupo acilo y qué haluro de alquilo combinar con un enantiómero del auxiliar para construir un α-estereocentro determinado.
- Ordena los pasos de una alquilación de EvansOrdena las operaciones de una alquilación con auxiliar de Evans, incluido el momento en que deben separarse los diastereómeros.
Explica por qué 7
Estados de transición en silla: aldol y crotilación
- Por qué los enolatos de boro son más selectivosExplica por qué los enolatos de boro dan mayor diastereoselectividad en el aldol que los enolatos de litio.
Reducción asimétrica de cetonas
- Por qué el borano se une al nitrógeno del CBSExplica cómo la coordinación del borano al nitrógeno de la oxazaborolidina activa tanto la cetona como la fuente de hidruro.
- Más del 50% a partir de un racematoExplica cómo la resolución cinética dinámica convierte un β-cetoéster α-sustituido racémico en un solo estereoisómero con un rendimiento superior al 50%.
Auxiliares de oxazolidinona de Evans
- Por qué el enolato de imida es ZExplica la selectividad Z de la enolización de N-acil oxazolidinonas en términos de tensión A(1,3).
Oxidación asimétrica de alquenos
- ¿De dónde viene el epóxido trans?Explica por qué un alqueno cis conjugado da algo de epóxido trans en una epoxidación de Jacobsen.
- Resolución cinética de un alcohol alílico secundarioExplica por qué una epoxidación de Sharpless de un alcohol alílico secundario racémico deja atrás un enantiómero, y por qué su rendimiento está limitado.
Medición de la enantioselectividad
- Por qué (R)-MTPA-Cl da un éster (S)-MTPAExplica por qué la acilación con el cloruro del ácido de Mosher cambia la etiqueta CIP del estereocentro del reactivo sin cambiar su configuración.
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