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Síntesis Avanzada · Strategy

Reacciones en cascada (dominó y tándem)

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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  • Cascada electrocíclica

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Lo que aprenderás

  • Define domino, tandem and sequential one-pot processes and judge routes by step count, overall yield and atom economy.
  • Trace anionic and pericyclic cascades: Michael–aldol (Robinson) annulation, conjugate addition with enolate trapping, Knoevenagel–hetero-Diels–Alder, anionic oxy-Cope with enolate alkylation, Claisen–Cope and the endiandric acid electrocyclization cascade.
  • Predict the stereochemistry of cationic cascades from orbital symmetry and chair transition states: the conrotatory Nazarov closure, interrupted Nazarov trapping and polyene cyclizations.
  • Draw and predict radical and metal-mediated cascades: tandem 5-exo radical cyclizations, Heck insertion cascades, the Pauson–Khand reaction and ring-closing or ring-rearrangement metathesis.

Lección gratis

El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

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Qué convierte una reacción en una cascada

Una reacción dominó (en cascada) forma dos o más enlaces bajo las mismas condiciones, y cada etapa aprovecha la funcionalidad que generó la anterior, de modo que no se añade nada una vez iniciada la reacción. El término «tándem» se usa de manera flexible para la misma idea. Un proceso secuencial en un solo recipiente es distinto: se añade un segundo reactivo al mismo matraz después de que termine la primera etapa. Las cascadas ahorran pasos, tratamientos (workups) y purificaciones, y aprovechan intermediarios reactivos (enolatos, cationes, radicales, especies de organopaladio) de inmediato en lugar de aislarlos. El rendimiento global se multiplica a lo largo de una ruta lineal: ocho pasos al 85% cada uno dan 0.85⁸ ≈ 27%, así que eliminar pasos importa más que exprimir los últimos puntos porcentuales de cada uno. La economía de átomos, la masa del producto dividida entre la masa total de los reactivos, mide el desperdicio. La anulación de Robinson de ciclohexanona con metil vinil cetona solo pierde agua y tiene una economía de átomos de aproximadamente 89%.

Cascadas aniónicas y pericíclicas

La anulación de Robinson es una cascada de Michael–aldol–deshidratación: la adición de Michael genera una 1,5-dicetona, cuyo enolato de metil cetona cierra un anillo de seis miembros sobre el otro grupo carbonilo, y la deshidratación da la ciclohexenona conjugada. La adición conjugada de un cuprato a una ciclopentenona genera un único enolato de forma regioespecífica. Atrapándolo con un electrófilo en el mismo matraz (un acoplamiento de tres componentes) se instala el nuevo grupo en C2, trans respecto al grupo recién añadido en C3. En un dominó de Knoevenagel–hetero-Diels–Alder, un aldehído se condensa con un compuesto 1,3-dicarbonílico para dar un 1,3-dicarbonilo alquilideno pobre en electrones (un 1-oxadieno), que se adiciona a un alqueno unido por una cadena para formar un dihidropirano. El alcóxido de potasio de un 1,5-dien-3-ol experimenta un reordenamiento oxi-Cope aniónico entre 10¹⁰ y 10¹⁷ veces más rápido que el alcohol neutro. El reordenamiento entrega un único regioisómero de enolato, que luego puede alquilarse. Cuando ambas posiciones orto de un éter alílico aromático están bloqueadas, la dienona de Claisen no puede tautomerizarse, así que un reordenamiento de Cope desplaza el grupo alílico a la posición para, donde la tautomerización restaura el fenol. En la cascada del ácido endiándrico, un (E,Z,Z,E)-tetraeno experimenta un cierre conrotatorio térmico 8π, luego un cierre disrotatorio 6π hacia un biciclo[4.2.0]octadieno fusionado en cis y, por último, una reacción de Diels–Alder intramolecular.

Cascadas catiónicas: Nazarov y ciclizaciones de polienos

Un ácido de Lewis o de Brønsted convierte una divinil cetona en un catión 3-oxipentadienilo. Este sistema de 4π electrones se cierra térmicamente en sentido conrotatorio, así que los dos sustituyentes terminales de una (E,E)-dienona quedan trans en el catión oxialilo que se forma. El catión normalmente pierde un protón β para dar una ciclopentenona. En una reacción de Nazarov interrumpida, un nucleófilo, un alqueno o un dieno (cicloadición [4+3]) capturan primero el catión oxialilo. En una ciclación catiónica de polienos, un iniciador (un acetal o un alcohol alílico con un ácido de Lewis, o un epóxido) genera un catión que es atacado por una cadena de alquenos trisustituidos. Cada anillo se cierra a través de un estado de transición tipo silla con regioquímica Markovnikov, generando un nuevo catión terciario. Los alquenos (E) dan fusiones de anillo trans (regla de Stork–Eschenmoser), así que un polieno todo-E da un policiclo trans-anti-trans. Un terminador como un alilsilano cierra la cascada de forma limpia.

Cascadas radicalarias y mediadas por metales

Con Bu₃SnH y AIBN catalítico, un bromuro de alquilo da un radical de carbono. Un radical hex-5-enilo se cierra 5-exo-trig mucho más rápido que 6-endo (reglas de Beckwith), y el nuevo radical puede cerrarse de nuevo sobre un segundo alqueno o alquino antes de tomar un átomo de hidrógeno del hidruro de estaño. Los cierres 5-exo en tándem construyen los biciclo[3.3.0]octanos fusionados en cis que aparecen en productos naturales triquinánicos. En las cascadas de Heck, la carbopaladación sin de un alqueno 1,1-disustituido da una especie alquilpaladio neopentílica sin hidrógeno β. No puede eliminar, así que se inserta en un segundo alqueno antes de que la eliminación de hidruro β termine la secuencia. La reacción de Pauson–Khand es una cicloadición [2+2+1] mediada por cobalto de un alquino, un alqueno y CO; un 1,6-enino da una biciclo[3.3.0]octenona. Los carbenos de rutenio combinan la apertura de anillo de cicloalquenos tensionados con el cierre de anillo (metátesis de reordenamiento de anillo), y la metátesis de cierre de anillo de eninos produce 1,3-dienos. La pérdida de etileno y el alivio de la tensión de anillo impulsan estas reacciones.

Lo que conviene recordar

Planifica una cascada preguntándote qué está preparado para hacer a continuación cada intermediario. La etapa que termina un paso debe crear el grupo funcional que necesita el paso siguiente, todo bajo un mismo conjunto de condiciones. La simetría orbital, los estados de transición en silla, las reglas de cierre de anillo de Beckwith y la disponibilidad de hidrógeno β deciden entonces los anillos y los estereocentros. Menos pasos, menos aislamientos y menos desperdicio hacen de las cascadas la forma más eficiente de construir estructuras policíclicas.

Problemas de práctica (40)

Practicar es gratis con una cuenta.

Dibuja el mecanismo 10

Cascadas aniónicas y pericíclicas

  • Acoplamiento de tres componentes: adición conjugada de cuprato y alilación del enolatoDibuja la adición conjugada de un metilcuprato a la ciclopent-2-en-1-ona y la alilación in situ del enolato regioespecífico que se genera.
  • Anulación tándem de Michael–Michael: dienolato de ciclohexenona y acrilato de metiloDibuja la desprotonación cinética de la ciclohex-2-en-1-ona, la adición de Michael intermolecular del dienolato conjugado cruzado al acrilato de metilo y la adición de Michael intramolecular que cierra una biciclo[2.2.2]octanona.
  • Reacción dominó de Knoevenagel–hetero-Diels–Alder del citronelalDibuja la condensación de Knoevenagel del citronelal con ácido 1,3-dimetilbarbitúrico y la reacción intramolecular de hetero-Diels–Alder del barbiturato de alquilideno que cierra un dihidropirano tricíclico.
  • Reordenamiento oxi-Cope aniónico y metilación del enolatoDibuja la desprotonación del 3-metilhexa-1,5-dien-3-ol, el desplazamiento [3,3] de oxi-Cope aniónico que da un único regioisómero de enolato, y la C-metilación de ese enolato a 3-metilhept-6-en-2-ona.
  • Reordenamiento para-Claisen: cascada de Claisen–Cope del éter alil 2,6-dimetilfenílicoDibuja el reordenamiento de Claisen al orto-dienona bloqueada, el reordenamiento de Cope que lleva el grupo alilo al carbono para y la tautomerización mediada por base a 4-alil-2,6-dimetilfenol.
  • Cascada de electrociclamiento 8π conrotatorio–6π disrotatorio de un (E,Z,Z,E)-tetraenoDibuja el electrociclamiento térmico 8π de un (E,Z,Z,E)-tetraeno a un ciclooctatrieno y el electrociclamiento 6π que le sigue a un biciclo[4.2.0]octadieno, y asigna cada modo de rotación.

Cascadas radicalarias y mediadas por metales

  • Ciclación radicalaria tándem 5-exo-trig/5-exo-dig de un eninoDibuja la cadena con hidruro de estaño en la que un radical primario cierra 5-exo sobre un alqueno y el nuevo radical cierra 5-exo sobre un alquino, terminando con la transferencia de hidrógeno a un radical vinílico.
  • Reacción de Heck dominó intramolecular–intermolecularDibuja la cascada de Heck en la que una especie de arilpaladio cicla sobre un alqueno 1,1-disustituido, el intermediario de neopentilpaladio inserta acrilato de metilo y la eliminación de β-hidruro libera el E-enoato.
  • Ciclación radicalaria en tándem 5-exo/5-exo a un biciclo[3.3.0]octanoDibuja la cadena con hidruro de estaño en la que un radical primario cierra 5-exo sobre un alqueno y el nuevo radical cierra 5-exo sobre el segundo alqueno antes de la transferencia de hidrógeno, construyendo 2-metiloctahidropentaleno en una sola operación.

Cascadas catiónicas: Nazarov y ciclizaciones de polienos

  • Ciclización de Nazarov de la ciclohex-1-enil vinil cetonaDibuja la ciclización de Nazarov promovida por ácido de la ciclohex-1-enil vinil cetona: O-protonación, electrociclisación 4π conrotatoria del catión hidroxipentadienilo, pérdida de protón del carbono de fusión de anillos y tautomerización a la ciclopentenona fusionada.

Predice el producto 11

Cascadas aniónicas y pericíclicas

  • Sigue al grupo crotilo a través de dos desplazamientos [3,3]Predice cómo queda unido el grupo crotilo después de la cascada de Claisen–Cope (para-Claisen) sobre un éter arílico 2,6-disustituido.
  • Ordena la cascada de los ácidos endiándricosSecuencia las etapas de la ruta biomimética de electrociclociclación–Diels–Alder hacia los ácidos endiándricos.
  • Ordena los eventos de Knoevenagel–hetero-Diels–AlderSecuencia los eventos de una condensación de Knoevenagel y una reacción hetero-Diels–Alder intramolecular en dominó.

Cascadas radicalarias y mediadas por metales

  • Metátesis de cierre de anillo de eninosPredice el 1,3-dieno que se forma por metátesis de cierre de anillo de un 1,6-enino.
  • Ordena los pasos de una cascada de HeckSecuencia los pasos organometálicos de una reacción de Heck dominó intramolecular–intermolecular.
  • Producto de la reacción de Pauson–Khand intramolecularPredice la enona bicíclica que se forma en una reacción de Pauson–Khand intramolecular de un 1,6-enino.
  • Metátesis de reordenamiento de anillo de un éter ciclopenteniloPredice el producto de una cascada de metátesis de apertura/cierre de anillo de un cicloalqueno con un alqueno unido por una cadena lateral.

Cascadas catiónicas: Nazarov y ciclizaciones de polienos

  • Atrapamiento del catión oxialilo con un dienoPredice el nuevo anillo que se forma cuando un dieno 1,3 intercepta un catión oxialilo de Nazarov.
  • Ordena los eventos de una biciclización de polienoSecuencia los eventos de ionización, formación de anillos y terminación de una ciclización catiónica de polieno.
  • Fusión de anillos a partir de un polieno todo-EPredice la estereoquímica de la fusión de anillos de una biciclización catiónica de polieno a partir de la geometría del alqueno y un estado de transición tipo silla.
  • Cambia un alqueno a ZPredice cómo cambia la fusión de anillos que se forma en una ciclación de polieno al reemplazar un alqueno E por un alqueno Z.

Clasificar 5

Principios de las cascadas y economía

  • ¿Qué proceso es una reacción dominó?Distingue una verdadera reacción dominó (en cascada) de los procedimientos secuenciales en un solo recipiente y de las reacciones paralelas independientes.

Cascadas catiónicas: Nazarov y ciclizaciones de polienos

  • ¿Qué es una reacción de Nazarov interrumpida?Reconoce la reacción de Nazarov interrumpida como la interceptación del catión oxialilo antes de la eliminación.
  • Clasifica el cierre de anillo de NazarovCuenta los electrones π del catión pentadienilo en una ciclación de Nazarov y asigna su modo de rotación térmica.

Cascadas radicalarias y mediadas por metales

  • Componentes de la reacción de Pauson–KhandIdentifica los tres componentes y el anillo que se forma en una reacción de Pauson–Khand.
  • Nombra el segundo cierre de anilloClasifica un cierre de anillo radicalario según el tamaño del anillo, exo/endo y trig/dig.

Comparar 1

  • Ordena las rutas según el rendimiento globalOrdena rutas lineales de distinta longitud y rendimiento por paso según su rendimiento global.

Calcular 6

Principios de las cascadas y economía

  • ¿Vale la pena una cascada del 50%?Compara los rendimientos globales cuando un paso en cascada reemplaza varios pasos lineales.
  • Rendimiento global de una ruta linealCalcula el rendimiento global de una secuencia lineal a partir de su número de pasos y el rendimiento medio por paso.
  • Economía atómica de una anulación de RobinsonCalcula la economía atómica de una cascada de Michael–aldólica–deshidratación a partir de las masas molares.
  • Cuenta los nuevos enlaces σ C–CCuenta los enlaces σ carbono–carbono que forma cada etapa de una cascada de anulación de Robinson.

Cascadas aniónicas y pericíclicas

  • Enlaces que se forman en la cascada del endiándricoCuenta los enlaces σ carbono–carbono que se forman en una electrociclociclación 8π–6π y una cascada de Diels–Alder intramolecular.
  • Expansión de anillo por oxi-Cope aniónicaCuenta el tamaño del anillo que se forma cuando un reordenamiento oxi-Cope aniónico rompe un enlace del anillo.

Encuentra el error 1

  • Find the error in a Nazarov stereochemical predictionIdentify the faulty orbital-symmetry reasoning in a predicted Nazarov stereochemical outcome.

Trabaja hacia atrás 1

  • ¿Qué enino da este producto de Pauson–Khand?Trabaja hacia atrás desde una ciclopentenona bicíclica hasta el 1,6-enino necesario para una reacción de Pauson–Khand intramolecular.

Planea una síntesis 1

  • Elige el iniciador y el terminadorElige una combinación de iniciador y terminador que haga que una ciclización catiónica de polieno comience de forma limpia y termine con un único producto.

Explica por qué 4

Principios de las cascadas y economía

  • Por qué los químicos diseñan cascadasExplica las ventajas prácticas de combinar varias etapas de formación de enlaces en una sola operación en cascada.
  • Por qué la anulación de Robinson transcurre como una sola cascadaExplica qué características permiten que la adición de Michael, la adición aldólica y la deshidratación de una anulación de Robinson transcurran en un solo matraz.

Cascadas radicalarias y mediadas por metales

  • ¿Por qué el paladio sigue insertándose?Explica por qué la carbopaladación de un alqueno 1,1-disustituido continúa hacia una segunda inserción en lugar de la eliminación de hidrógeno β.
  • ¿Qué impulsa una cascada ROM–RCM?Explica las fuerzas motrices termodinámicas de las cascadas de metátesis por apertura y por cierre de anillo.

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