Síntesis Avanzada · Strategy
Análisis retrosintético y estrategia de síntesis
Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.
¿Atascado con análisis retrosintético y estrategia de síntesis? Escanea el problema.
Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.
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Lo que aprenderás
- Disconnect targets by their heteroatom relationships: 1,3- and 1,5-dioxygenated patterns from natural-polarity synthons, 1,2-, 1,4- and 1,6-patterns by umpolung, unnatural electrophiles or reconnection.
- Translate synthons into real reagents, including dithiane and O-silyl cyanohydrin acyl anion equivalents, and draw how they are made and alkylated.
- Choose orthogonal protecting groups and the conditions that remove one while leaving the others intact.
- Compare linear and convergent routes by overall yield and longest linear sequence, and calculate the material a route consumes.
- Explain the key steps of classic syntheses: the Robinson annulation to the Wieland–Miescher ketone for steroids and Corey's iodolactonization route to the prostaglandin lactone.
Lección gratis
El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.
Leer la lección gratis (7 partes)
Desconectar en las relaciones entre heteroátomos
La retrosíntesis avanza hacia atrás desde el objetivo. Cada desconexión (⇒) rompe un enlace en dos fragmentos idealizados llamados sintones, y cada sintón se empareja después con un reactivo real, su equivalente sintético. Las desconexiones adecuadas están guiadas por los grupos funcionales. Numera los carbonos que llevan oxígeno y cuenta los carbonos que hay entre ellos. En un objetivo con oxígeno en 1,3, como la β-hidroxicetona dibujada aquí (4-hidroxi-4-fenilbutan-2-ona), el enlace entre los carbonos α y β se desconecta en un enolato (un sintón nucleofílico en el carbono α, d²) y un aldehído (un carbono carbonílico electrófilo, a¹): la reacción aldólica, aquí acetona más benzaldehído. Un compuesto 1,5-dicarbonílico se desconecta en un enolato y un compuesto carbonílico α,β-insaturado cuyo carbono β es el electrófilo (a³): la adición de Michael. Unir un sintón d² con un sintón a¹ o a³ siempre da una relación impar, por lo que los patrones 1,3 y 1,5 se llaman consonantes: la polaridad natural de la química del carbonilo los construye directamente.
Las relaciones pares requieren umpolung
Un objetivo con oxígeno en 1,2, 1,4 o 1,6 es disonante: ninguna pareja de sintones de polaridad natural lo genera. Hay tres salidas. Primera, invertir la polaridad de uno de los socios (umpolung). Un 1,3-ditiano, preparado a partir de un aldehído y propano-1,3-ditiol con un catalizador ácido, tiene un C2–H débilmente ácido (pKa cercano a 31 cuando el C2 lleva un grupo fenilo, y cerca de 39 para el ditiano no sustituido en DMSO); el n-butillitio lo elimina, y el carbanión estabilizado por azufre es un equivalente de anión acilo (d¹). Se alquila con haluros primarios, abre epóxidos por el carbono menos impedido y se adiciona a cetonas. La hidrólisis con HgCl₂ y CaCO₃ en acetonitrilo acuoso libera después el aldehído o la cetona; el ion Hg²⁺ blando se une a los átomos de azufre blandos, que el ácido acuoso ordinario apenas protona. El aducto dibujado de 2-metil-1,3-ditiano y 2-metiloxirano se hidroliza a 4-hidroxipentan-2-ona, así que un reactivo de umpolung también puede llegar a un patrón 1,3. Una O-trimetilsilil cianohidrina de un aldehído aromático cumple la misma función: el LDA elimina el C–H bencílico contiguo al nitrilo, el anión se alquila, y al eliminar el grupo sililo el alcóxido expulsa el cianuro y queda al descubierto una cetona. La cianohidrina libre no puede usarse, porque la base elimina primero su O–H y el alcóxido simplemente expulsa el cianuro. Segunda, usar un electrófilo de polaridad no natural: una α-halocetona es un sintón a², así que un enolato más cloroacetona da una 1,4-dicetona. Tercera, reconectar: la ozonólisis de un ciclohexeno rompe un enlace C=C y da un compuesto 1,6-dicarbonílico.
Interconversión de grupos funcionales
Algunos grupos funcionales no pueden desconectarse directamente, así que primero se convierten sobre el papel en uno que sí puede (FGI). Una amina se remonta a una imina, que se desconecta en una cetona y una amina: la aminación reductiva con NaBH₃CN evita la sobrealquilación y la eliminación E2 que complican las reacciones SN2 de aminas con haluros de alquilo secundarios. Un alcohol se remonta a un compuesto carbonílico, un alqueno a un alcohol (deshidratación) o a un compuesto carbonílico (Wittig), y un compuesto 1,6-dicarbonílico a un ciclohexeno. Escribe la FGI como una flecha retrosintética aparte para que cada paso tenga una reacción directa real.
Grupos protectores y ortogonalidad
Un grupo protector enmascara un grupo funcional que no sobreviviría a un paso posterior, a costa de dos pasos adicionales. Dos grupos son ortogonales cuando cada uno puede eliminarse en condiciones que dejan intacto al otro. Conjuntos ortogonales habituales: los éteres de TBS se eliminan con fluoruro (TBAF) pero resisten bases, la hidrogenólisis y el DDQ; los éteres bencílicos, los ésteres bencílicos y los carbamatos Cbz se eliminan con H₂ sobre Pd/C; un éter p-metoxibencílico (PMB) también se elimina con el oxidante DDQ, que deja intacto un éter bencílico simple; los carbamatos Boc y los ésteres terc-butílicos se eliminan con ácido trifluoroacético; el Fmoc se elimina con piperidina; los acetatos se eliminan con K₂CO₃ en metanol. Los éteres de sililo se vuelven más estables frente al ácido a medida que el silicio se hace más impedido, en el orden TMS < TES < TBS < TIPS < TBDPS. El volumen también frena la sililación de alcoholes impedidos, así que el TBSCl protege un alcohol primario con preferencia sobre uno secundario. Un grupo trimetilsililo sobre el carbono de un alquino terminal oculta el C–H ácido de los reactivos organolíticos y se elimina con K₂CO₃ en metanol. Los cetales y acetales son estables frente a bases, hidruros y reactivos organometálicos, pero se eliminan con ácido acuoso, así que conviene eliminar un grupo TBS cercano con fluoruro en lugar de con ácido acuoso.
Rutas lineales y convergentes
En una ruta lineal cada paso se realiza sobre la cadena principal que va creciendo, así que el rendimiento global es el producto de los rendimientos de todos los pasos: diez pasos al 90% dan 0,9¹⁰ ≈ 35%. En una ruta convergente los fragmentos se preparan por separado y se unen al final. El rendimiento global y el tiempo hasta el objetivo los fija la secuencia lineal más larga (LLS): el mayor número de pasos desde cualquier material de partida hasta el objetivo, contando los pasos de acoplamiento de ese camino. Los pasos de una rama lateral no se multiplican en el rendimiento global, y hay que arrastrar menos material por cada paso. Para hallar el material de partida necesario, divide los moles de objetivo entre el rendimiento global y convierte a masa.
Dos rutas clásicas
Las síntesis de esteroides suelen partir de la cetona de Wieland–Miescher (dibujada). La 2-metilciclohexano-1,3-diona está doblemente activada, así que el KOH catalítico en metanol forma su enolato, que se adiciona a la metil vinil cetona en una reacción de Michael y crea el carbono cuaternario que llega a ser el metilo angular. La tricetona resultante, 2-metil-2-(3-oxobutil)ciclohexano-1,3-diona, se cierra en una reacción aldólica intramolecular: el enolato de su metil cetona ataca un carbonilo del anillo y forma un nuevo anillo de seis miembros, y la deshidratación da la enona conjugada. También pueden formarse aductos aldólicos con puente, pero no pueden deshidratarse sin colocar un doble enlace en un carbono de puente, así que en condiciones reversibles el material se vuelca hacia la enona fusionada. Con L-prolina catalítica la ciclación es enantioselectiva (la reacción de Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert). La ruta de Corey hacia la prostaglandina usó 2-cloroacrilonitrilo como equivalente de cetena en una reacción de Diels–Alder con 5-(metoximetil)ciclopentadieno; la hidrólisis del α-cloronitrilo dio una biciclo[2.2.1]heptenona, cuyo esqueleto rígido fija la configuración relativa de los sustituyentes del anillo. Una oxidación de Baeyer–Villiger, en la que migra el carbono de puente más sustituido, dio una lactona bicíclica, y la saponificación dio un ácido hidroxiciclopenténico. La yodolactonización (KI₃, NaHCO₃, agua) cerró entonces una lactona de cinco miembros fusionada en cis con yodo en el carbono vecino, y después el Bu₃SnH eliminó el yodo.
Lo que conviene recordar
Lee primero el patrón de heteroátomos del objetivo: las relaciones impares (1,3 y 1,5) provienen de enolatos con electrófilos carbonílicos o de Michael; las pares necesitan un equivalente de anión acilo como un ditiano o una cianohidrina sililada, un electrófilo no natural como una α-halocetona, o una reconexión como la ozonólisis. Respalda cada sintón con un reactivo real, protege solo lo que un paso posterior destruiría y elige grupos ortogonales, y juzga las rutas por su secuencia lineal más larga.
Problemas de práctica (40)
Practicar es gratis con una cuenta.
Dibuja el mecanismo 6
Pasos clásicos de síntesis total
- Yodolactonización en la síntesis de prostaglandinas de CoreyDibuja la yodolactonización que convierte el hidroxiácido ciclopenténico de Corey en la yodolactona de fusión cis, y explica por qué se forma la lactona de cinco miembros.
- Adición de Michael de 2-metilciclohexano-1,3-diona a metil vinil cetonaDibuja la adición de Michael catalizada por base que construye el carbono cuaternario del precursor de la cetona de Wieland–Miescher, e identifica la relación 1,5-dicarbonílica que genera.
Umpolung: ditianos y cianhidrinas
- Bencilación del 2-litio-2-fenil-1,3-ditianoDibuja la desprotonación del 2-fenil-1,3-ditiano por el n-butillitio y la bencilación SN2 del equivalente de anión acilo resultante.
- 2-fenil-1,3-ditiano a partir de benzaldehído y propano-1,3-ditiolDibuja la conversión catalizada por ácido de benzaldehído en 2-fenil-1,3-ditiano, el primer paso para usar el carbono del aldehído como equivalente de anión acilo.
- Alilación del anión de una cianhidrina sililadaDibuja la desprotonación de la O-trimetilsilil cianhidrina del benzaldehído con LDA y la alilación SN2 del anión, y explica cómo se desenmascara el producto para dar una cetona.
Umpolung: dithianes and cyanohydrins
- 2-Lithio-2-methyl-1,3-dithiane opens 2-methyloxiraneDraw the deprotonation of 2-methyl-1,3-dithiane, the SN2 opening of 2-methyloxirane by the dithiane anion and the workup, and relate the product to a 1,3-dioxygenated target.
Predice el producto 3
Pasos clásicos de síntesis total
- Baeyer–Villiger sobre la cetona bicíclica de CoreyPredice la regioquímica de la oxidación de Baeyer–Villiger de la biciclo[2.2.1]heptenona de Corey.
Umpolung: ditianos y cianhidrinas
- Dos alquilaciones de un mismo ditianoPredice el anillo que se forma cuando un anión ditiano se alquila dos veces con un 1,3-dihaluro.
Grupos protectores y ortogonalidad
- Protege uno de los dos alcoholesPredice cuál hidroxilo de un diol primario/secundario protege un cloruro de sililo voluminoso.
Clasificar 8
Desconexiones y sintones
- ¿Qué patrón tiene polaridad natural?Clasifica los patrones de dioxigenación como consonantes o disonantes a partir de la polaridad natural de los sintones carbonílicos.
- ¿Qué reacción forma una 1,5-dicetona?Reconoce una relación 1,5-dicarbonílica y asígnala a la desconexión de Michael.
- Etiqueta el sintón aceptor de MichaelAsigna las etiquetas de sintón donor/acceptor (aⁿ/dⁿ) al carbono reactivo de un aceptor de Michael.
- Relaciona un sintón con su reactivoIdentifica el reactivo práctico que sirve como equivalente sintético de un sintón nucleofílico de ácido acético.
Rutas lineales y convergentes
- Detecta el plan convergenteClasifica descripciones de rutas como convergentes, lineales o divergentes.
Grupos protectores y ortogonalidad
- ¿Qué par no es ortogonal?Reconoce un par de grupos protectores que no pueden eliminarse de forma independiente porque comparten un mecanismo de ruptura.
- Elimina el PMB y conserva el benciloSelecciona el reactivo que elimina un éter de p-metoxibencilo de forma ortogonal a un éter bencílico.
- Protege el C–H de un alquino terminalElige el grupo protector que enmascara un C–H de alquino terminal ácido durante un paso con organolitio.
Comparar 2
Rutas lineales y convergentes
- Ordena cuatro rutas por rendimiento globalOrdena rutas lineales y convergentes por rendimiento global calculado a lo largo de su secuencia lineal más larga.
Grupos protectores y ortogonalidad
- Ordena los éteres de sililo por su estabilidad ácidaOrdena los grupos protectores de sililo comunes según su resistencia a la hidrólisis ácida.
Calcular 6
Rutas lineales y convergentes
- Rendimiento de una ruta convergenteCalcula el rendimiento global de una ruta convergente a lo largo de su secuencia lineal más larga.
- Encuentra la secuencia lineal más largaDetermina la secuencia lineal más larga de una síntesis convergente de tres fragmentos a partir de su número de pasos.
- ¿Cuánto material de partida se necesita?Calcula la masa de material de partida que consume una ruta lineal de varios pasos para entregar una masa objetivo.
- Rendimiento de una ruta lineal de diez pasosCalcula el rendimiento global de una ruta lineal como el producto de los rendimientos de sus pasos.
Pasos clásicos de síntesis total
- Cuenta los estereocentros de la yodolactona de CoreyCuenta los estereocentros de la yodolactona de Corey para valorar cuántas configuraciones relativas debe controlar la ruta.
Grupos protectores y ortogonalidad
- El costo en rendimiento de un grupo protectorCalcula cómo un par de protección–desprotección disminuye el rendimiento global de una ruta lineal.
Encuentra el error 2
Umpolung: ditianos y cianhidrinas
- Encuentra el fallo en un plan con ditianoDiagnostica por qué falla una alquilación de ditiano cuando el electrófilo es un haluro de alquilo terciario.
Grupos protectores y ortogonalidad
- ¿Por qué se perdió el cetal?Diagnostica una desprotección que destruye un segundo grupo protector ácido-lábil y elige la alternativa ortogonal.
Trabaja hacia atrás 5
Desconexiones y sintones
- Desconectar una β-hidroxicetonaAplica la desconexión aldólica a un compuesto con oxígenos en 1,3 y elige los socios enolato y carbonilo correctos.
- Construye una 1,4-dicetonaElige reactivos para un producto objetivo 1,4-dicarbonílico disonante usando una α-halo cetona como electrófilo.
- Reconecta una 1,6-dicetonaRastrea un producto objetivo 1,6-dicarbonílico hasta el cicloalqueno cuya ozonólisis lo produce.
Umpolung: ditianos y cianhidrinas
- Planifica una α-hidroxicetona por umpolungElige los compañeros de ditiano y carbonilo que dan un objetivo 1,2-dioxigenado tras la hidrólisis.
Pasos clásicos de síntesis total
- Desconecta la cetona de Wieland–MiescherAplica la desconexión de la anulación de Robinson a la cetona de Wieland–Miescher e identifica sus dos materiales de partida.
Planea una síntesis 2
Desconexiones y sintones
- Desconectar una amina secundariaUsa la interconversión de grupos funcionales amina ⇒ imina para elegir una aminación reductiva para una desconexión C–N determinada.
Grupos protectores y ortogonalidad
- Libera solo el ácido carboxílicoElige una desprotección que elimine uno de los tres grupos protectores de un derivado de serina dejando intactos los otros dos.
Explica por qué 6
Pasos clásicos de síntesis total
- ¿Por qué 2-cloroacrilonitrilo?Explica el papel del 2-cloroacrilonitrilo como equivalente de cetena en la síntesis de prostaglandinas de Corey.
- ¿Qué logró la yodolactonización?Explica la transformación neta de una yodolactonización seguida de una desyodación por radicales en la ruta de Corey.
- Enona fusionada, no cetol puenteadoExplica por qué la ciclización aldólica de la tricetona da la enona fusionada de Wieland–Miescher en lugar de un producto aldólico puenteado.
Rutas lineales y convergentes
- ¿Por qué optar por una ruta convergente?Explica por qué una ruta convergente suele dar más producto que una ruta lineal de la misma longitud total.
Umpolung: ditianos y cianhidrinas
- Por qué el mercurio(II) desenmascara un ditianoExplica, usando el razonamiento ácido–base duro–blando, por qué la hidrólisis de un ditiano necesita un ion metálico tiofílico en lugar de ácido acuoso.
- ¿Qué se invierte en la umpolung?Explica qué significa la inversión de polaridad para el carbono de un aldehído convertido en un 1,3-ditiano.
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