Química Orgânica 2 · Condensação de Claisen e adição conjugada
Pseudopeletierina pela dupla reação de Mannich de Robinson–Schöpf
Condições: H2O, pH 4–5 buffer; then H3O⁺, Δ
Desenhe este problema você mesmo
Arraste dos elétrons que se movem até onde eles vão, ou toque em um e depois no outro. Cada seta é verificada; Dica ajuda quando você travar. Não precisa de conta.
O mecanismo, passo a passo
Próximo mostra as setas curvas de cada passo e as explica. Os passos escritos estão abaixo.
Ler todos os 19 passos escritos
A metilamina se adiciona a um aldeído
A pequena quantidade de metilamina livre presente em equilíbrio no tampão de pH 4–5 ataca um dos carbonos de aldeído do glutaraldeído. Os dois aldeídos são equivalentes, e ambos são mais eletrofílicos que a cetona do ácido acetonodicarboxílico.
As setas curvas
- O par isolado da metilamina forma a ligação C–N com o carbono do aldeído.
- O par π da C=O vai para o oxigênio.
Transfira prótons para formar o hemiaminal
A água captura o próton do amônio enquanto o hidrônio protona o alcóxido: duas transferências de próton mediadas pelo solvente, agrupadas em uma só cena. Forma-se o hemiaminal neutro.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o próton N–H.
- O par da ligação N–H volta para o nitrogênio.
- O par isolado do alcóxido captura um próton do hidrônio.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
Desidrate até o primeiro íon imínio
O hidrônio protona o OH do hemiaminal enquanto o par isolado do nitrogênio expulsa água. O carbono do imínio é o primeiro eletrófilo de Mannich.
As setas curvas
- O oxigênio da hidroxila captura um próton do hidrônio.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
- O par isolado do nitrogênio forma a ligação π C=N.
- A ligação C–O se rompe e a água sai.
Protone o ácido acetonodicarboxílico
O hidrônio do tampão protona o oxigênio da cetona do ácido acetonodicarboxílico. Essa é a primeira metade da enolização catalisada por ácido: ela torna os hidrogênios do CH2 vizinhos à cetona muito mais ácidos.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio da cetona captura um próton do hidrônio.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
Forme o enol
A água remove um hidrogênio α do cetodiácido protonado, gerando o enol neutro. Nesta solução levemente ácida, o nucleófilo de carbono é o enol, e não um enolato.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o hidrogênio α.
- O par da ligação C–H forma a ligação π C=C do enol.
- O par π da C=O vai para o oxigênio protonado.
Primeira reação de Mannich
O carbono α do enol ataca o carbono do imínio, impulsionado pelo par isolado do oxigênio do enol. Isso une duas das três moléculas de partida e deixa uma amina secundária e uma cetona protonada.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio do enol forma a ligação π C=O⁺.
- O par π da C=C do enol forma a ligação C–C com o carbono do imínio.
- O par π da C=N vai para o nitrogênio.
Capture o segundo aldeído
A amina secundária ataca o carbono de aldeído restante da mesma molécula, fechando um anel piperidínico de seis membros. A cetona permanece protonada, a forma ativada necessária para a segunda enolização.
As setas curvas
- O par isolado da amina forma a ligação C–N com o carbono do aldeído.
- O par π da C=O vai para o oxigênio.
Transfira prótons no anel
A água captura o próton do amônio do anel enquanto o hidrônio protona o alcóxido, gerando o hemiaminal cíclico.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o próton N–H.
- O par da ligação N–H volta para o nitrogênio.
- O par isolado do alcóxido captura um próton do hidrônio.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
Desidrate até o íon imínio cíclico
O hidrônio protona o OH do anel enquanto o par isolado do nitrogênio expulsa água, gerando um íon imínio cíclico, o segundo eletrófilo de Mannich.
As setas curvas
- O oxigênio da hidroxila captura um próton do hidrônio.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
- O par isolado do nitrogênio forma a ligação π C=N.
- A ligação C–O se rompe e a água sai.
Enolize o outro lado da cetona
A água remove um hidrogênio do CH2 do outro lado da cetona protonada. Esse segundo enol consegue alcançar o carbono do imínio cíclico.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o hidrogênio α.
- O par da ligação C–H forma a ligação π C=C do enol.
- O par π da C=O vai para o oxigênio protonado.
A segunda reação de Mannich fecha o biciclo
O carbono do enol ataca o carbono do imínio cíclico, impulsionado pelo par isolado do oxigênio do enol. Essa reação de Mannich intramolecular completa o esqueleto do 9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio do enol forma a ligação π C=O⁺.
- O par π da C=C do enol forma a ligação C–C que fecha o anel.
- O par π da C=N vai para o nitrogênio.
Neutralize a cetona bicíclica
A água remove o próton da cetona protonada. Restam dois ácidos carboxílicos, cada um em posição β à cetona.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o próton O–H.
- O par da ligação O–H permanece no oxigênio.
Primeira descarboxilação
Sob aquecimento em meio ácido, um β-cetoácido perde CO2 por um estado de transição cíclico de seis membros: o oxigênio da cetona captura o próton do ácido carboxílico enquanto a ligação C–C se rompe. Formam-se um enol e dióxido de carbono.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio da cetona captura o próton do ácido carboxílico.
- O par da ligação O–H forma uma ligação π C=O do CO2 que sai.
- A ligação C–C com o carbono da carboxila se torna a ligação π C=C do enol.
- O par π da C=O vai para o oxigênio.
Protone o enol no carbono
O hidrônio protona o enol no carbono, impulsionado pelo par isolado do oxigênio do enol. Isso gera a cetona protonada.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio do enol forma a ligação π C=O⁺.
- O par π da C=C captura o próton do hidrônio no carbono.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
Restaure a cetona antes da segunda perda de CO2
A água remove o próton da cetona protonada. O ácido carboxílico restante fica novamente em posição β a uma cetona neutra, de que ele precisa como aceptor de próton.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o próton O–H.
- O par da ligação O–H permanece no oxigênio.
Segunda descarboxilação
O segundo β-cetoácido perde CO2 pela mesma fragmentação cíclica, gerando o outro enol. Os dois carbonos de carboxila extras já saíram.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio da cetona captura o próton do ácido carboxílico.
- O par da ligação O–H forma uma ligação π C=O do CO2 que sai.
- A ligação C–C com o carbono da carboxila se torna a ligação π C=C do enol.
- O par π da C=O vai para o oxigênio.
Protone o segundo enol no carbono
O hidrônio protona o novo enol no carbono, impulsionado pelo par isolado do oxigênio do enol.
As setas curvas
- O par isolado do oxigênio do enol forma a ligação π C=O⁺.
- O par π da C=C captura o próton do hidrônio no carbono.
- O par da ligação O–H volta para o oxigênio na forma de água.
Revele a pseudopeletierina
A água remove o último próton O–H, gerando a cetona bicíclica neutra e regenerando o hidrônio.
As setas curvas
- Um par isolado da água captura o próton O–H.
- O par da ligação O–H permanece no oxigênio.
Pseudopeletierina
O produto é a pseudopeletierina, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, um composto meso aquiral cujos dois carbonos de cabeça de ponte são imagens especulares um do outro. Glutaraldeído, metilamina e ácido acetonodicarboxílico a construíram em um só frasco; em meio ácido, seu nitrogênio fica em grande parte protonado.
O que você vai praticar
Desenhe a síntese de Robinson–Schöpf da pseudopeletierina em um só frasco: formação do íon imínio a partir do glutaraldeído e da metilamina, duas reações de Mannich do enol que constroem o 9-azabiciclo[3.3.1]nonano e duas descarboxilações de β-cetoácido.
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