Arrow Lab

Síntesis Avanzada · Stereoselective methods

Organocatálisis asimétrica

Una lección resuelta gratis y 40 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.

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Lo que aprenderás

  • Draw enamine catalysis by proline and its relatives (aldol, Mannich, α-amination, Hajos–Parrish cyclisation) and explain how the carboxylic acid directs the electrophile in the Houk–List transition state.
  • Draw iminium catalysis by imidazolidinones and diarylprolinol silyl ethers, and decide whether a given aldehyde reacts through an iminium ion (β-carbon electrophile) or an enamine (α-carbon nucleophile).
  • Use N-heterocyclic carbenes to reverse carbonyl polarity, and trace the Breslow intermediate through benzoin and Stetter reactions.
  • Explain catalysis by hydrogen-bond donors, chiral phosphoric acids, chiral ammonium ions and cinchona bases, including the role of each part of a bifunctional catalyst.
  • Convert between enantiomeric ratio, enantiomeric excess and the free-energy difference between competing transition states.

Lección gratis

El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.

Leer la lección gratis (8 partes)

Enamine catalysis: proline as a small aldolase

A secondary amine condenses with a ketone or aldehyde to give an iminium ion, and loss of an α-proton gives an enamine. The enamine is a neutral enolate equivalent: the nitrogen lone pair raises the HOMO, so the terminal carbon attacks electrophiles. L-Proline adds two things. Its carboxylic acid acts as an internal acid and base for every proton transfer, and in the carbon–carbon bond-forming step it hydrogen-bonds to (and protonates) the developing alkoxide of the aldehyde. In this Houk–List transition state the anti enamine attacks one face of the aldehyde, the Re face for aromatic and branched aldehydes, so acetone and 4-nitrobenzaldehyde give the (R)-aldol. Water then hydrolyses the product iminium ion and releases proline. The same enamine attacks protonated imines (Mannich reaction) and azodicarboxylates (α-amination). Proline also condenses with aldehydes to oxazolidinones, cyclic N,O-acetals that sit off the cycle and hold some of the catalyst.

Choosing between enantiotopic carbonyl groups

In the Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert reaction, 2-methyl-2-(3-oxobutyl)cyclopentane-1,3-dione forms an enamine at the methyl ketone of its side chain. That enamine can reach either ring carbonyl group; the two are enantiotopic, and proline makes the enamine attack only one of them, closing a six-membered ring. With about 3 mol% L-proline in DMF the bicyclic ketol forms with over 90% ee, and acid dehydration gives the (S)-Hajos–Parrish ketone. The cyclohexane-1,3-dione analogue gives the Wieland–Miescher ketone, a common steroid building block, in lower ee.

Iminium catalysis: lowering the LUMO

An α,β-unsaturated aldehyde condenses with a chiral secondary amine salt to give an α,β-unsaturated iminium ion. The positive nitrogen lowers the LUMO just as a Lewis acid on oxygen does, so dienes, electron-rich arenes and other nucleophiles add at the β-carbon. In MacMillan's imidazolidinones, made from phenylalanine, the iminium ion adopts the (E) geometry and the benzyl group covers one face of the alkene, so the nucleophile approaches the other face. The cycloadduct or conjugate adduct is an enamine or iminium ion that water hydrolyses to the aldehyde product and the free catalyst. Diarylprolinol silyl ethers (Jørgensen–Hayashi catalysts) work in both modes: with enals they form iminium ions, and with saturated aldehydes they form enamines that add to nitroalkenes and give syn γ-nitroaldehydes. They direct by steric shielding with the bulky CAr₂OSiR₃ group rather than by a hydrogen bond, and the silyl ether stops the catalyst from tying itself up as an N,O-acetal.

N-heterocyclic carbenes and umpolung

A base removes the C–H between the two heteroatoms of a thiazolium or triazolium salt, giving an N-heterocyclic carbene. The carbene adds to an aldehyde, and a proton transfer gives the Breslow intermediate, an enaminol whose former carbonyl carbon is now nucleophilic: an acyl anion equivalent. Adding to a second aldehyde gives a benzoin (an α-hydroxy ketone), a reversible reaction; adding 1,4 to a Michael acceptor gives a 1,4-dicarbonyl compound (the Stetter reaction), which is effectively irreversible. Loss of the carbene from an alkoxide regenerates the catalyst at the end of each cycle. Chiral triazolium salts give enantioenriched benzoins and Stetter products.

Hydrogen-bond donors and chiral Brønsted acids

A thiourea donates two parallel N–H hydrogen bonds to a nitro group, a carbonyl oxygen or an anion. Electron-poor aryl groups such as 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl make the N–H bonds more acidic and stronger donors. Takemoto's bifunctional catalyst adds a tertiary amine on a chiral cyclohexane: the amine deprotonates a malonate while the thiourea holds the nitroalkene, so both partners are organised in one chiral complex. In Jacobsen's Strecker reaction the thiourea binds cyanide after HCN protonates the imine. Chiral phosphoric acids derived from BINOL, such as TRIP with 2,4,6-triisopropylphenyl groups at the 3- and 3′-positions, protonate an imine and stay bound to it as a chiral phosphate ion pair; a Hantzsch ester, a 1,4-dihydropyridine that becomes an aromatic pyridine, then delivers a hydride to one face of the iminium ion. The chirality of the binaphthyl reaches the reacting centre only through bulky 3,3′-substituents, which wall in the ion pair; the parent acid with hydrogen at C3 and C3′ gives low ee.

Chiral ion pairs and chiral bases

In asymmetric phase-transfer catalysis hydroxide deprotonates the substrate at the interface with aqueous KOH, and a lipophilic quaternary ammonium ion derived from a cinchona alkaloid carries the enolate into the organic phase as a tight chiral ion pair. The ammonium ion has no lone pair, so it is not the base; its tetrahedral nitrogen is shielded on most faces by the quinuclidine cage and a large N-substituent such as 9-anthracenylmethyl, so the enolate pairs with it in one orientation. The benzophenone imine of glycine tert-butyl ester (O'Donnell's substrate) is benzylated this way; the product is much less acidic than the starting imine, so it is not deprotonated again and does not racemise or dialkylate. Cinchona alkaloids themselves are chiral tertiary amines. Their quinuclidine nitrogen acts as a general base that helps methanol open a meso cyclic anhydride at one of two enantiotopic carbonyl groups, giving one enantiomer of a hemiester. Because every meso molecule carries both enantiotopic groups, such a desymmetrisation can turn all of the substrate into one enantiomer, whereas a kinetic resolution of a racemate gives at most 50% of one product enantiomer. Shi's fructose-derived ketone is also an organocatalyst: Oxone converts it into a chiral dioxirane that transfers an oxygen atom to a trans alkene, and running at about pH 10.5 makes dioxirane formation faster than the Baeyer–Villiger decomposition of the ketone.

Measuring selectivity

Enantiomeric excess is ee = (major − minor)/(major + minor) × 100%, so a 95:5 enantiomeric ratio is 90% ee. When both enantiomers form irreversibly from the same intermediate, the ratio reflects the difference in activation free energy of the two diastereomeric transition states: ΔΔG‡ = RT ln(er). At 25 °C, RT ≈ 2.48 kJ/mol, so 90% ee (er 19) corresponds to about 7.3 kJ/mol. The same ΔΔG‡ gives a higher ee at lower temperature, which is why many organocatalytic reactions are run cold.

What to carry forward

For every organocatalytic reaction ask what the catalyst does to the substrate (raises its HOMO as an enamine or Breslow intermediate, lowers its LUMO as an iminium ion or by protonation, or pairs with it as a chiral ion), which group on the catalyst blocks or directs one face, and which step returns the catalyst. Those three answers give the product, its configuration and the side reactions to watch for.

Problemas de práctica (40)

Practicar es gratis con una cuenta.

Dibuja el mecanismo 15

Ácidos de Brønsted, pares iónicos y selectividad

  • Desimetrización de un anhídrido meso con metanol catalizada por una base de CinchonaDibuja la catálisis básica general por el nitrógeno de la quinuclidina en la metanólisis de un anhídrido cíclico meso, pasando por el intermediario tetraédrico hasta el hemiéster, y explica por qué una amina quiral da un solo enantiómero.
  • Hidrogenación por transferencia de una cetimina con un éster de Hantzsch catalizada por ácido fosfóricoDibuja la protonación de una cetimina por un ácido fosfórico, la transferencia de hidruro desde un éster de Hantzsch al ion iminio y la devolución del protón que regenera el ácido.

Catálisis por enamina con prolina

  • Ciclación de Hajos–Parrish: la prolina elige una de dos cetonas enantiotópicasDibuja la aldólica intramolecular en la que la enamina de prolina de la metilcetona de la cadena lateral ataca uno de los carbonilos enantiotópicos del anillo para cerrar un anillo de seis miembros, y luego la hidrólisis que libera el cetol bicíclico con fusión cis y la prolina.
  • α-Aminación del propanal con azodicarboxilato de dietilo catalizada por prolinaDibuja el ataque de la enamina de prolina del propanal al azodicarboxilato de dietilo, con el ácido carboxílico protonando el nitrógeno distal, y después la hidrólisis que libera el α-hidrazinoaldehído (R) y la prolina.
  • La L-prolina y la acetona forman la enamina nucleófilaDibuja la condensación de la L-prolina con acetona a través del hemiacetal de amina y del carboxilato de iminio hasta la enamina, usando el grupo carboxilo de la prolina para cada transferencia de protón.

Catálisis por iminio y diarilprolinol

  • Adición de Michael de propanal a nitrostireno catalizada por éter de siliílio de diarilprolinolDibuja el ataque de la enamina del éter de siliílio de diarilprolinol del propanal sobre el β-nitrostireno, la protonación del nitronato y la hidrólisis del ion iminio hasta el γ-nitroaldehído sin.
  • Reacción de Diels–Alder del cinamaldehído con ciclopentadieno catalizada por iminioDibuja la cicloadición concertada del ciclopentadieno al ion iminio de MacMillan del cinamaldehído y la hidrólisis que libera el aldehído bicíclico y el catalizador.
  • Alquilación de Friedel–Crafts del N-metilindol con crotonaldehído catalizada por iminioDibuja la adición conjugada del C3 del indol al ion iminio de MacMillan, la rearomatización, la protonación α de la enamina y la hidrólisis hasta el 3-(indol-3-il)butanal.

Iminium and diarylprolinol catalysis

  • MacMillan imidazolidinone and cinnamaldehyde form the iminium ionDraw the acid-catalysed condensation of the first-generation MacMillan imidazolidinone with cinnamaldehyde to the (E)-α,β-unsaturated iminium ion.

Carbenos y donadores de enlace de hidrógeno

  • Condensación benzoínica catalizada por un triazolilidenoDibuja la formación del carbeno a partir de una sal de triazolio, su adición al benzaldehído, la formación del intermediario de Breslow, el ataque a un segundo benzaldehído y la liberación de la benzoína con regeneración del carbeno.
  • Adición de Michael de malonato de dietilo a nitrostireno catalizada por una tiourea bifuncionalDibuja la desprotonación del malonato de dietilo por la amina terciaria de un catalizador de tiourea bifuncional, la adición conjugada del enolato al nitroalqueno unido por puentes de hidrógeno y la devolución del protón al nitronato.
  • Reacción de Strecker catalizada por tiourea: HCN y una imina N-benzhidriloDibuja la protonación de una imina N-benzhidrilo por HCN para dar un par iónico de iminio y cianuro, y la adición del cianuro al carbono del iminio, y explica cómo una tiourea controla el par iónico.

Enamine catalysis with proline

  • Proline-catalysed aldol reaction of acetone with 4-nitrobenzaldehydeDraw the carbon–carbon bond-forming step of the proline aldol with the carboxylic acid protonating the developing alkoxide, then the hydrolysis of the iminium ion that releases the (R)-aldol and regenerates proline.
  • Proline-catalysed Mannich reaction of acetone with an N-PMP imineDraw the attack of the proline enamine of acetone on the acid-activated (E)-N-PMP imine, then the hydrolysis that releases the (S)-β-amino ketone and proline.

Brønsted acids, ion pairs and selectivity

  • Phase-transfer benzylation of the benzophenone imine of glycine tert-butyl esterDraw the deprotonation of O'Donnell's glycine imine at the interface and the SN2 benzylation of its enolate, and say what the chiral quaternary ammonium ion contributes.

Predice el producto 3

Catálisis por iminio y diarilprolinol

  • ¿Qué átomos se unen en la reacción de nitro-Michael?Predice la constitución del γ-nitroaldehído a partir de una enamina de aldehído y un nitroalqueno.

Catálisis por enamina con prolina

  • Predice el producto aldólico de la prolinaTraduce el ataque sobre la cara Re de un aldehído a la configuración CIP del producto aldólico.

Carbenos y donadores de enlace de hidrógeno

  • Catálisis con carbeno a partir de un aldehído y acrilonitriloPredice el producto de Stetter de un aldehído y un aceptor de Michael bajo catálisis con azolio/base.

Clasificar 4

Catálisis por enamina con prolina

  • ¿Qué átomo de la enamina ataca?Identifica el carbono nucleófilo de una enamina de prolina a partir de su forma de resonancia.

Catálisis por iminio y diarilprolinol

  • ¿Enamina o iminio?Clasifica una reacción de aldehído catalizada por una amina secundaria como catálisis por enamina o por iminio a partir del enlace que se forma.
  • ¿Qué catalizador puede formar un ion iminio?Reconoce qué organocatalizador puede condensarse con un enal para dar un ion iminio.

Ácidos de Brønsted, pares iónicos y selectividad

  • ¿Qué reactivo aporta el hidruro?Identifica el donador de hidruro en una hidrogenación por transferencia catalizada por ácido fosfórico.

Comparar 3

Ácidos de Brønsted, pares iónicos y selectividad

  • ¿Desimetrización o resolución cinética?Compara el rendimiento máximo de un enantiómero al desimetrizar un sustrato meso con el de resolver cinéticamente un racemato.
  • Ordena selectividades reportadas en distintos formatosColoca en una misma escala las enantioselectividades dadas como relaciones, valores de ee y diferencias de energía del estado de transición.

Carbenos y donadores de enlace de hidrógeno

  • Ordena los donadores de enlace de hidrógeno según la acidez del N–HOrdena ureas y tioúreas según la acidez del N–H, la propiedad que refleja su fuerza como catalizadores donadores de enlace de hidrógeno.

Calcular 3

Ácidos de Brønsted, pares iónicos y selectividad

  • Diferencia de energía entre estados de transición a partir del eeConvierte un exceso enantiomérico medido a baja temperatura en la diferencia de energía libre entre los dos estados de transición diastereoméricos.
  • ¿Por qué trabajar en frío? Predice el ee a −78 °CPredice cómo cambia el exceso enantiomérico de una reacción catalítica cuando se baja la temperatura manteniendo constante ΔΔG‡.
  • Exceso enantiomérico a partir de un cromatograma de HPLC quiralCalcula el exceso enantiomérico de un producto a partir de las áreas de los picos de sus dos enantiómeros.

Encuentra el error 1

  • Encuentra el error en un mecanismo bifuncionalDiagnostica un mecanismo que intercambia los papeles de ácido y base de un catalizador de tiourea bifuncional.

Interpreta la evidencia 1

  • ¿En qué se transforma la prolina con un aldehído?Identifica la oxazolidinona que se forma a partir de prolina y un aldehído a partir de evidencia de RMN y explica su efecto sobre la catálisis.

Trabaja hacia atrás 2

Carbenos y donadores de enlace de hidrógeno

  • ¿Qué objetivo requiere un equivalente de anión acilo?Reconoce la desconexión 1,4-dicarbonílica que requiere la umpolung del carbonilo por un carbeno N-heterocíclico.

Catálisis por enamina con prolina

  • ¿Qué tricetona da la cetona de Wieland–Miescher?Trabaja hacia atrás desde la cetona de Wieland–Miescher hasta la tricetona aquiral que la prolina cicla.

Planea una síntesis 2

Carbenos y donadores de enlace de hidrógeno

  • Generación del catalizador de carbenoElige la combinación de reactivos que genera in situ un catalizador de carbeno N-heterocíclico.

Catálisis por enamina con prolina

  • Sustituir el ácido carboxílico de la prolinaElige un análogo de la prolina que conserve el grupo ácido necesario para el estado de transición dirigido de la enamina.

Explica por qué 6

Ácidos de Brønsted, pares iónicos y selectividad

  • ¿Por qué colocar grupos voluminosos en C3 y C3′?Explica cómo los sustituyentes en 3,3′ de un ácido fosfórico derivado del BINOL crean el entorno quiral alrededor del ion iminio unido.
  • ¿Por qué un grupo antracenilmetilo en el catalizador?Explica cómo un grupo N-arilmetilo voluminoso sobre un ion amonio derivado de la cinchona mejora la enantioselectividad en una alquilación por transferencia de fase.
  • ¿Qué hace la sal de amonio?Explica por qué se necesita una sal de amonio cuaternario para alquilar un enolato en un sistema bifásico de tolueno/KOH acuoso.

Catálisis por iminio y diarilprolinol

  • ¿Por qué sililar el difenilprolinol?Explica por qué los éteres de sililo del diarilprolinol superan al diarilprolinol libre como catalizadores de enamina.
  • ¿Por qué reacciona más rápido el ion iminio?Explica la activación por iminio de un enal frente a un dieno en términos de orbitales frontera.

Carbenos y donadores de enlace de hidrógeno

  • ¿Por qué 3,5-bis(trifluorometil)fenilo?Explica por qué los grupos arilo pobres en electrones mejoran los catalizadores de tiourea donadores de enlace de hidrógeno.

¿Atascado con organocatálisis asimétrica? Escanea el problema.

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