Química Orgánica 2 · Condensación de Claisen y adición conjugada
Cetona de Hajos–Parrish por aldólica catalizada por prolina
Condiciones: L-proline (3 mol%), DMF; then p-TsOH, PhH, Δ
Dibuja este problema tú mismo
Arrastra desde los electrones que se mueven hasta donde van, o toca uno y luego el otro. Cada flecha se revisa; Pista te ayuda cuando te atascas. No necesitas cuenta.
El mecanismo, paso a paso
Siguiente reproduce las flechas curvas de cada paso y las explica. Los pasos escritos están abajo.
Leer los 17 pasos escritos
La prolina se adiciona a la cetona de la cadena lateral
El nitrógeno de amina secundaria de la L-prolina ataca el carbono carbonílico de la metil cetona de la cadena lateral, la cetona menos impedida de la tricetona. Se forma un aducto tetraédrico zwitteriónico.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno de la prolina forma el enlace C–N con el carbono de la metil cetona.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno como alcóxido.
Protonar el alcóxido
El ácido carboxílico de la prolina unida protona el oxígeno del alcóxido. En DMF, un disolvente aprótico, el propio grupo ácido del catalizador actúa como lanzadera de protones.
Las flechas curvas
- El par solitario del alcóxido toma el protón del ácido carboxílico.
- El par del O–H se queda en el oxígeno como carboxilato.
Desprotonar el nitrógeno
El carboxilato arranca el protón N–H del nitrógeno de amonio, lo que da la carbinolamina neutra y restaura el ácido carboxílico.
Las flechas curvas
- El par solitario del carboxilato toma el protón N–H.
- El par del N–H regresa al nitrógeno como par solitario.
Perder agua para formar el ion iminio
El ácido carboxílico protona el OH de la carbinolamina mientras el par solitario del nitrógeno expulsa el agua. El producto es un ion iminio con un carboxilato en el anillo de la prolina.
Las flechas curvas
- El oxígeno del hidroxilo toma el protón del ácido carboxílico.
- El par del O–H se queda en el oxígeno del carboxilato.
- El par solitario del nitrógeno forma el enlace π C=N.
- Se rompe el enlace C–O y sale el agua.
Formar la enamina
El carboxilato arranca un hidrógeno del metilo terminal contiguo al carbono del iminio. El par del C–H forma el enlace C=C y el par π del C=N regresa al nitrógeno, lo que da la enamina nucleófila del lado del metilo.
Las flechas curvas
- El par solitario del carboxilato toma un hidrógeno del metilo en α respecto al carbono del iminio.
- El par del C–H forma el enlace π C=C de la enamina.
- El par π del C=N se desplaza hacia el nitrógeno.
Cierre de anillo aldólico enantioselectivo
Impulsado por el par solitario del nitrógeno, el CH2 de la enamina ataca una de las dos cetonas del anillo mientras el ácido carboxílico de la prolina protona ese oxígeno carbonílico (modelo de Houk–List). El puente de hidrógeno con el ácido fija qué cetona y qué cara se atacan, así que el nuevo anillo de seis miembros se forma con la configuración (3aS,7aS).
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno forma el enlace π C=N y vuelve nucleófilo al carbono de la enamina.
- El par π del C=C de la enamina forma el enlace C–C de cierre del anillo con el carbono de la cetona del anillo.
- El par π del C=O del anillo se desplaza hacia el oxígeno.
- Ese oxígeno toma el protón del ácido carboxílico a medida que se forma el enlace.
- El par del O–H se queda en el oxígeno del carboxilato.
El agua se adiciona al ion iminio
El agua liberada antes ataca el carbono del iminio e inicia la hidrólisis que libera el catalizador. El par π del C=N regresa al nitrógeno.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua forma el enlace C–O con el carbono del iminio.
- El par π del C=N se desplaza hacia el nitrógeno.
Transferir el protón del oxonio
El carboxilato arranca un protón del oxígeno del agua adicionada, lo que da una carbinolamina neutra y el ácido carboxílico.
Las flechas curvas
- El par solitario del carboxilato toma el protón O–H.
- El par del O–H se queda en el oxígeno.
Protonar el nitrógeno
El ácido carboxílico protona el nitrógeno de la amina, lo que convierte a la prolina en un buen grupo saliente.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno toma el protón del ácido carboxílico.
- El par del O–H se queda en el oxígeno como carboxilato.
Expulsar la prolina
El par solitario del oxígeno del hidroxilo forma un enlace C=O⁺ y expulsa la prolina neutra, la amina que actúa como grupo saliente.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno forma el enlace π C=O.
- Se rompe el enlace C–N y el nitrógeno de la prolina sale con el par.
Liberar el cetol y la prolina
El carboxilato de la prolina arranca el protón del carbonilo protonado, lo que da el cetol neutro y regenera la L-prolina.
Las flechas curvas
- El par solitario del carboxilato toma el protón O–H.
- El par del O–H se queda en el oxígeno como par solitario de la cetona.
Protonar la cetona
En la segunda etapa, el ácido p-toluenosulfónico protona la cetona del anillo de seis miembros, el primer paso de la enolización catalizada por ácido hacia el carbono carbinólico.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno carbonílico toma el protón del ácido sulfónico.
- El par del O–H se queda en el oxígeno como tosilato.
Formar el enol
El tosilato arranca un hidrógeno del CH2 situado entre la cetona y el carbono carbinólico. El par del C–H forma el enlace C=C del enol mientras el par π del C=O regresa al oxígeno.
Las flechas curvas
- El par solitario del tosilato toma el hidrógeno α.
- El par del C–H forma el enlace π C=C del enol.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno protonado.
Protonar el OH terciario
El TsOH protona el grupo hidroxilo del carbono de fusión de los anillos para que pueda salir como agua.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno del hidroxilo toma el protón del ácido sulfónico.
- El par del O–H se queda en el oxígeno como tosilato.
El enol expulsa el agua
El par solitario del oxígeno del enol empuja a través del enlace C=C y expulsa el agua del carbono vecino. El nuevo enlace C=C queda conjugado con la cetona protonada; el estereocentro del carbono del metilo angular no se modifica.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno del enol forma el enlace π C=O⁺.
- El par π del C=C del enol se desplaza para formar el enlace C=C con el carbono de fusión de los anillos.
- Se rompe el enlace C–O y sale el agua.
Desprotonar la enona
El tosilato arranca el protón del oxígeno carbonílico, lo que da la enona neutra y regenera el TsOH.
Las flechas curvas
- El par solitario del tosilato toma el protón O–H.
- El par del O–H se queda en el oxígeno.
Cetona de Hajos–Parrish
El producto es la (S)-cetona de Hajos–Parrish, (S)-7a-metil-2,3,7,7a-tetrahidro-1H-indeno-1,5(6H)-diona, que se obtiene con alto exceso enantiomérico porque la L-prolina fijó el carbono del metilo angular en el paso aldólico. Es un bloque de construcción clásico de los anillos CD de los esteroides.
Qué vas a practicar
Dibuja la aldólica intramolecular catalizada por L-prolina de la tricetona de Hajos–Parrish (formación de la enamina, formación del enlace C–C según Houk–List, hidrólisis) y la deshidratación con TsOH hasta la (S)-cetona de Hajos–Parrish.
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