Química Orgánica 2 · Condensación de Claisen y adición conjugada
Pseudopeletierina por doble Mannich de Robinson–Schöpf
Condiciones: H2O, pH 4–5 buffer; then H3O⁺, Δ
Dibuja este problema tú mismo
Arrastra desde los electrones que se mueven hasta donde van, o toca uno y luego el otro. Cada flecha se revisa; Pista te ayuda cuando te atascas. No necesitas cuenta.
El mecanismo, paso a paso
Siguiente reproduce las flechas curvas de cada paso y las explica. Los pasos escritos están abajo.
Leer los 19 pasos escritos
La metilamina se adiciona a un aldehído
La pequeña cantidad de metilamina libre presente en equilibrio en el tampón de pH 4–5 ataca un carbono aldehídico del glutaraldehído. Los dos aldehídos son equivalentes y ambos son más electrófilos que la cetona del ácido acetonadicarboxílico.
Las flechas curvas
- El par solitario de la metilamina forma el enlace C–N con el carbono aldehídico.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno.
Transfiere protones para formar el hemiaminal
El agua toma el protón del amonio mientras el hidronio protona el alcóxido: dos transferencias de protón con el disolvente agrupadas en una sola escena. Se forma el hemiaminal neutro.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el protón N–H.
- El par N–H regresa al nitrógeno.
- El par solitario del alcóxido toma un protón del hidronio.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
Deshidrata hasta el primer ion iminio
El hidronio protona el OH del hemiaminal mientras el par solitario del nitrógeno expulsa agua. El carbono del iminio es el primer electrófilo de Mannich.
Las flechas curvas
- El oxígeno del hidroxilo toma un protón del hidronio.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
- El par solitario del nitrógeno forma el enlace π C=N.
- El enlace C–O se rompe y sale agua.
Protona el ácido acetonadicarboxílico
El hidronio del tampón protona el oxígeno cetónico del ácido acetonadicarboxílico. Es la primera mitad de la enolización catalizada por ácido: vuelve mucho más ácidos los hidrógenos del CH2 contiguos a la cetona.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno cetónico toma un protón del hidronio.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
Forma el enol
El agua arranca un hidrógeno α del cetodiácido protonado y da el enol neutro. En esta disolución ligeramente ácida, el nucleófilo de carbono es el enol, no un enolato.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el hidrógeno α.
- El par C–H forma el enlace π C=C del enol.
- El par π del C=O se mueve hacia el oxígeno protonado.
Primera reacción de Mannich
El carbono α del enol ataca el carbono del iminio, empujado por el par solitario del oxígeno del enol. Así se unen dos de las tres moléculas de partida y quedan una amina secundaria y una cetona protonada.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno del enol forma el enlace π C=O⁺.
- El par π del C=C del enol forma el enlace C–C con el carbono del iminio.
- El par π del C=N se mueve hacia el nitrógeno.
Captura el segundo aldehído
La amina secundaria ataca el carbono aldehídico restante de la misma molécula y cierra un anillo de piperidina de seis miembros. La cetona queda protonada, la forma activada que se necesita para la segunda enolización.
Las flechas curvas
- El par solitario de la amina forma el enlace C–N con el carbono aldehídico.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno.
Transfiere protones en el anillo
El agua toma el protón del amonio del anillo mientras el hidronio protona el alcóxido, lo que da el hemiaminal cíclico.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el protón N–H.
- El par N–H regresa al nitrógeno.
- El par solitario del alcóxido toma un protón del hidronio.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
Deshidrata hasta el ion iminio cíclico
El hidronio protona el OH del anillo mientras el par solitario del nitrógeno expulsa agua, lo que da un ion iminio cíclico, el segundo electrófilo de Mannich.
Las flechas curvas
- El oxígeno del hidroxilo toma un protón del hidronio.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
- El par solitario del nitrógeno forma el enlace π C=N.
- El enlace C–O se rompe y sale agua.
Enoliza el otro lado de la cetona
El agua arranca un hidrógeno del CH2 del otro lado de la cetona protonada. Este segundo enol puede alcanzar el carbono del iminio cíclico.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el hidrógeno α.
- El par C–H forma el enlace π C=C del enol.
- El par π del C=O se mueve hacia el oxígeno protonado.
La segunda reacción de Mannich cierra el biciclo
El carbono del enol ataca el carbono del iminio cíclico, empujado por el par solitario del oxígeno del enol. Esta reacción de Mannich intramolecular completa el esqueleto de 9-azabiciclo[3.3.1]nonano.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno del enol forma el enlace π C=O⁺.
- El par π del C=C del enol forma el enlace C–C que cierra el anillo.
- El par π del C=N se mueve hacia el nitrógeno.
Neutraliza la cetona bicíclica
El agua arranca el protón de la cetona protonada. Quedan dos ácidos carboxílicos, cada uno en posición β respecto a la cetona.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el protón O–H.
- El par del O–H permanece sobre el oxígeno.
Primera descarboxilación
Al calentar en medio ácido, un β-cetoácido pierde CO2 a través de un estado de transición cíclico de seis miembros: el oxígeno cetónico toma el protón del ácido carboxílico mientras se rompe el enlace C–C. Se forman un enol y dióxido de carbono.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno cetónico toma el protón del ácido carboxílico.
- El par O–H forma un enlace π C=O del CO2 que sale.
- El enlace C–C con el carbono del carboxilo se convierte en el enlace π C=C del enol.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno.
Protona el enol en el carbono
El hidronio protona el enol en el carbono, empujado por el par solitario del oxígeno del enol. Así se obtiene la cetona protonada.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno del enol forma el enlace π C=O⁺.
- El par π del C=C toma el protón del hidronio en el carbono.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
Restaura la cetona antes de la segunda pérdida de CO2
El agua arranca el protón de la cetona protonada. El ácido carboxílico restante vuelve a estar en posición β respecto a una cetona neutra, que necesita como aceptor del protón.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el protón O–H.
- El par del O–H permanece sobre el oxígeno.
Segunda descarboxilación
El segundo β-cetoácido pierde CO2 mediante la misma fragmentación cíclica y da el otro enol. Ya han salido los dos carbonos de carboxilo sobrantes.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno cetónico toma el protón del ácido carboxílico.
- El par O–H forma un enlace π C=O del CO2 que sale.
- El enlace C–C con el carbono del carboxilo se convierte en el enlace π C=C del enol.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno.
Protona el segundo enol en el carbono
El hidronio protona el nuevo enol en el carbono, empujado por el par solitario del oxígeno del enol.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno del enol forma el enlace π C=O⁺.
- El par π del C=C toma el protón del hidronio en el carbono.
- El par O–H regresa al oxígeno como agua.
Obtén la pseudopeletierina
El agua arranca el último protón O–H, lo que da la cetona bicíclica neutra y regenera el hidronio.
Las flechas curvas
- Un par solitario del agua toma el protón O–H.
- El par del O–H permanece sobre el oxígeno.
Pseudopeletierina
El producto es la pseudopeletierina, 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, un compuesto meso aquiral cuyos dos carbonos cabeza de puente son imágenes especulares. El glutaraldehído, la metilamina y el ácido acetonadicarboxílico la construyeron en un solo recipiente; en medio ácido su nitrógeno está mayoritariamente protonado.
Qué vas a practicar
Dibuja la síntesis de Robinson–Schöpf de la pseudopeletierina en un solo recipiente: formación del ion iminio a partir de glutaraldehído y metilamina, dos reacciones de Mannich de enoles que construyen el 9-azabiciclo[3.3.1]nonano y dos descarboxilaciones de β-cetoácidos.
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