Química Orgánica 2 · Éteres y apertura de epóxidos
Biosíntesis del lanosterol — cascada de ciclación del oxidoescualeno
Condiciones: (3S)-2,3-Oxidosqualene in lanosterol synthase, drawn pre-folded (chair–boat–chair) on the steroid template, steroid numbering. Asp455 is the acid and His232 the base; only their reacting groups are drawn. Each cation is drawn as a discrete intermediate. Ring C closes five-membered first and then expands. Wedges are β and hashes α. The C20 configuration (R) and C5–H (α) are not drawn.
Dibuja este problema tú mismo
Arrastra desde los electrones que se mueven hasta donde van, o toca uno y luego el otro. Cada flecha se revisa; Pista te ayuda cuando te atascas. No necesitas cuenta.
El mecanismo, paso a paso
Siguiente reproduce las flechas curvas de cada paso y las explica. Los pasos escritos están abajo.
Leer los 13 pasos escritos
Protona el oxígeno del epóxido
La enzima pliega la cadena de modo que cada alqueno quede junto al carbono con el que va a enlazarse y luego activa la cascada con un solo protón: Asp455 protona el oxígeno del epóxido y lo convierte en un buen grupo saliente.
Nota: Numeración de los esteroides. La cadena ya se dibuja plegada: cada compañero de formación de anillo queda donde irá su futuro enlace de anillo. Asp es el resto del residuo de ácido aspártico; His es el nitrógeno básico de una histidina.
Las flechas curvas
- Un par solitario del oxígeno del epóxido toma el protón del ácido aspártico.
- El par del enlace O–H queda en el oxígeno del aspartato.
Abre el epóxido y cierra el anillo A
El alqueno ataca el carbono del epóxido más sustituido por el lado opuesto al enlace C–O que se rompe, así que el oxígeno queda en la futura posición 3β-hidroxilo. La apertura y el cierre del anillo A se dibujan como un solo suceso, de modo que nunca se forma un catión en el carbono del epóxido atacado.
Las flechas curvas
- El par π del alqueno más cercano forma un enlace con el carbono terciario del epóxido, dejando la carga positiva en el extremo de ese alqueno que lleva el metilo.
- El par del C–O atacado pasa al oxígeno a medida que se abre el epóxido protonado.
Cierra el anillo B
Cada cierre de anillo es el mismo movimiento: un enlace π ataca al catión que tiene detrás y traslada la carga positiva un anillo más allá. El anillo B se forma con la conformación de bote que impone la enzima, lo que fija en la cara β (cuña) el hidrógeno dibujado en la unión de anillos, igual que el metilo angular vecino.
Las flechas curvas
- El siguiente par π del alqueno forma un enlace con el catión, dejando un catión terciario en su extremo que lleva el metilo.
Cierra el anillo C
Cierre de Markovnikov: el extremo menos sustituido del alqueno se enlaza al catión, dejando el catión terciario más estable en el otro extremo. El anillo C se forma primero con cinco átomos; el nuevo catión queda fuera del anillo.
Las flechas curvas
- El siguiente par π del alqueno forma un enlace con el catión, dejando la carga positiva en su extremo terciario que lleva el metilo.
Haz crecer el anillo C hasta seis átomos
Los electrones del nuevo enlace de anillo forman un enlace con el catión vecino situado fuera del anillo. El anillo C gana un sexto átomo y la carga positiva aparece en el carbono del anillo que perdió el enlace. Ese catión es solo secundario, así que este paso por sí solo es cuesta arriba; la enzima lo estabiliza y el anillo D lo atrapa de inmediato.
Expande el anillo C
El enlace migrante conserva sus electrones al unirse al catión vecino. El anillo C ya tiene seis átomos y el carbono de anillo recién añadido lleva su metilo en la cara β.
Las flechas curvas
- El nuevo par σ del enlace de anillo forma un enlace con el catión adyacente situado fuera del anillo; el carbono del anillo que pierde el enlace se convierte en el catión.
Cierra el anillo D
El último alqueno de la región plegada cierra el anillo D de cinco miembros. Ya existen los cuatro anillos y la carga positiva se sitúa en el primer carbono de la cadena lateral: el catión protosterilo.
Las flechas curvas
- El último par π del alqueno de la región plegada forma un enlace con el catión; su extremo más sustituido se convierte en el catión terciario protosterilo.
Desplaza el hidrógeno del anillo hacia la cadena lateral
Cuatro desplazamientos 1,2 devuelven ahora la carga positiva al sistema de anillos, y cada grupo se mueve con su par de enlace hacia el catión vecino. Primero, el hidrógeno del carbono del anillo que lleva la cadena lateral se desplaza hacia la cadena lateral; esto fija el estereocentro de la cadena lateral del lanosterol (R, no dibujado).
Las flechas curvas
- Los electrones del enlace C–H del carbono del anillo que lleva la cadena lateral forman un enlace entre ese hidrógeno y el catión de la cadena lateral, dejando un catión en el anillo.
Desplaza el hidrógeno vecino de la unión de anillos
El hidrógeno llega a la cara α del carbono que acaba de perder un hidrógeno, así que la cadena lateral permanece en β. Cada grupo migrante es trans respecto al siguiente: al hidrógeno α le sigue un metilo β, luego un metilo α y, por último, la pérdida de un hidrógeno β. Los desplazamientos restantes alternan las caras.
Las flechas curvas
- Los electrones del enlace C–H del carbono vecino de la unión de anillos forman un enlace entre ese hidrógeno y el catión; el carbono de la unión de anillos se convierte en el catión.
Desplaza el metilo β vecino
El metilo β contiguo al catión se desplaza a la cara β del carbono catiónico, donde se convierte en el metilo angular de la unión de los anillos C y D del lanosterol.
Las flechas curvas
- Los electrones del enlace C–metilo vecino forman un enlace entre el metilo β y el catión; el carbono que pierde el metilo se convierte en el catión.
Desplaza el metilo α vecino
El metilo α contiguo al catión se desplaza a su cara α, lo que da el 14α-metilo del lanosterol. El catión vuelve ahora a la unión de los anillos B y C, junto al hidrógeno β dibujado.
Las flechas curvas
- Los electrones del enlace C–metilo vecino forman un enlace entre el metilo α y el catión; el carbono que pierde el metilo se convierte en el catión.
Pierde el hidrógeno β para formar el alqueno del anillo
La cascada termina perdiendo un protón en lugar de capturar un nucleófilo: His232 elimina el hidrógeno β dibujado contiguo al catión, y los electrones del C–H forman el doble enlace en la unión de los anillos B y C del lanosterol.
Las flechas curvas
- El par solitario de la histidina toma el hidrógeno β dibujado contiguo al catión.
- Los electrones del enlace C–H forman el enlace π de la unión de anillos, neutralizando el catión.
Lanosterol
Lanosterol: cuatro anillos fusionados (6-6-6-5) con el 3β-OH procedente del oxígeno del epóxido, metilos en C4 (dos), C10, C13 y C14, el doble enlace C8=C9 y el alqueno C24=C25 de la cadena lateral. Todos los carbonos provienen de una sola cadena plegada: se formaron cuatro enlaces de anillo, se desplazó un enlace de anillo y se desplazaron un carbono dos hidrógenos y dos metilos. El protón donado por Asp455 permanece en el oxígeno hidroxilo del producto; His232 retiene el hidrógeno β que eliminó del C9, y no se muestra la regeneración de los estados de protonación de la enzima.
Qué vas a practicar
Sigue la cascada de ciclación del oxidoescualeno: apertura del epóxido, cuatro cierres de anillo con una expansión del anillo C y, por último, los desplazamientos de hidruro y de metilo que completan el lanosterol.
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