Química orgánica avanzada · Advanced synthesis
Síntesis de heterociclos y multicomponente
Una lección resuelta gratis y 24 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.
¿Atascado con síntesis de heterociclos y multicomponente? Escanea el problema.
Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.
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Lo que aprenderás
- Assign every ring atom of a heterocycle to the dicarbonyl and heteroatom components that supply it.
- Draw condensation, ring-closure and dehydration steps with the acid and base actually present in the flask.
- Predict the order of bond formation in multicomponent and benzo-fused heterocycle syntheses.
Lección gratis
El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.
Leer la lección gratis (5 partes)
Cuenta los átomos que hay entre los carbonilos
La mayoría de las síntesis clásicas de heterociclos unen un compuesto dicarbonílico con un compañero heteroátomo, así que el tamaño del anillo queda fijado al contar átomos. En la hexano-2,5-diona (izquierda) los dos carbonos carbonílicos están separados por dos grupos CH2: la cadena que va de un carbono carbonílico al otro aporta cuatro átomos del anillo, y un solo nitrógeno de una amina, o el oxígeno de uno de los carbonilos, cierra un anillo de cinco miembros, un pirrol o un furano. En la pentano-2,4-diona (derecha) solo hay un CH2 entre los carbonilos, así que se aportan tres carbonos y se necesita un compañero de dos átomos, como la hidracina (N–N) o la hidroxilamina (N–O), para llegar a cinco: un pirazol o un isoxazol. Antes de dibujar cualquier flecha, numera el anillo objetivo y asigna cada átomo a un material de partida.
Condensa, cicla, deshidrata
Estas síntesis repiten una secuencia corta. Primero, un nucleófilo nitrogenado se adiciona a un carbono carbonílico y las transferencias de protón dan una hemiaminal, la especie que aquí se dibuja a partir de metilamina y hexano-2,5-diona. Segundo, un nucleófilo que ya está en la molécula ataca al otro carbonilo y cierra el anillo rápidamente porque los compañeros están muy cerca. Tercero, cada C–OH se protona y se va como agua, expulsado por un par solitario vecino de nitrógeno u oxígeno, y la pérdida de un protón C–H o N–H crea el nuevo enlace π. Los productos aromáticos, como los pirroles, hacen que las deshidrataciones sean prácticamente irreversibles. Usa el ácido y la base reales del medio para cada transferencia de protón: ácido acético y acetato en una condensación tamponada, hidronio y agua en ácido mineral diluido.
Orden de los acontecimientos en multicomponente
En una reacción multicomponente se mezclan varios compañeros a la vez, pero los enlaces siguen formándose de uno en uno, en un orden fijado por la reactividad. En la síntesis de dihidropiridina de Hantzsch, el benzaldehído se condensa con un equivalente de acetoacetato de etilo (una reacción de Knoevenagel) para dar el cetoéster bencilidénico de la derecha, un alqueno pobre en electrones. Un segundo acetoacetato de etilo se condensa con amoniaco para dar la enamina de la izquierda, nucleófila en el carbono contiguo al éster. El carbono de la enamina se adiciona al carbono bencílico del alqueno (una adición de Michael), su NH2 cierra después el anillo de seis miembros sobre la cetona restante y la pérdida de agua da la 1,4-dihidropiridina. Cada componente aporta, por tanto, un conjunto predecible de átomos del anillo.
Anillos benzo-fusionados
Un anillo de benceno con dos nucleófilos en orto es la mitad ya lista de un heterociclo fusionado. El benceno-1,2-diamina (derecha) aporta N–C–C–N y el bencilo (izquierda) aporta C–C desde sus dos carbonilos adyacentes, así que dos condensaciones de imina construyen un anillo de pirazina de seis miembros fusionado al benceno: la 2,3-difenilquinoxalina. Con un compañero de un carbono, como el ácido fórmico, la misma diamina da el anillo de imidazol de cinco miembros del bencimidazol, y el 2-aminofenol con un grupo acetilo da el benzoxazol. El anillo de benceno nunca se ataca; solo mantiene a los dos nucleófilos uno al lado del otro, y por eso el segundo cierre de anillo, intramolecular, es rápido.
Lo que conviene recordar
Cuenta los átomos del anillo y asígnalos a los componentes, identifica el nucleófilo y el electrófilo de cada enlace nuevo, y luego repite condensar–ciclar–deshidratar con el ácido y la base reales del medio.
Problemas de práctica (24)
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Dibuja el mecanismo 18
Diseña la desconexión
- Adición aza-Michael y lactamización: metilamina y 2-etilidenobutanoato de dimetiloDibuja cómo la metilamina convierte el 2-etilidenobutanoato de dimetilo en una γ-lactama: adición conjugada al alqueno, transferencias de protón y, después, ataque intramolecular sobre el éster correcto con pérdida de metóxido.
- Piperidin-4-ona por doble adición de aza-Michael de amoníaco a penta-1,4-dien-3-onaDibuja cómo el amoníaco construye la piperidin-4-ona a partir de la penta-1,4-dien-3-ona mediante dos adiciones conjugadas, la segunda intramolecular, con las transferencias de protón entre ellas.
- 3-Metil-5-fenil-2-pirazolina a partir de benzalacetona e hidracinaDibuja cómo la hidracina convierte la (E)-4-fenilbut-3-en-2-ona en 3-metil-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol: formación de la hidrazona en la cetona y luego adición conjugada intramolecular del NH2 libre al alqueno.
Heterociclos fusionados y benzo-fusionados
- Bencimidazol a partir de benceno-1,2-diamina y ácido fórmicoDibuja la ruta del ácido fórmico hacia el bencimidazol: formila un grupo amino por adición–eliminación en el ácido fórmico y, después, deja que el segundo grupo amino ataque la formamida protonada y se elimine agua para cerrar el anillo aromático de cinco miembros.
- 2-Metilbenzoxazol a partir de 2-aminofenol y cloruro de acetiloDibuja la síntesis en dos etapas del 2-metilbenzoxazol: N-acetilación del 2-aminofenol con cloruro de acetilo y, después, cierre de anillo promovido por ácido, con el oxígeno del fenol atacando el carbonilo de la amida y pérdida de agua.
Anillos de seis miembros y reacciones multicomponente
- Síntesis de Biginelli de una dihidropirimidinona a partir de benzaldehído, acetoacetato de etilo y ureaDibuja la reacción de Biginelli por la ruta del N-aciliminio: condensa la urea con el benzaldehído hasta el ion iminio, adiciona el enol del acetoacetato de etilo, cierra el anillo con el segundo nitrógeno de la urea y deshidrata hasta la dihidropirimidinona.
- Síntesis de Friedländer de 2-metilquinolina a partir de 2-aminobenzaldehído y acetonaDibuja la síntesis de Friedländer catalizada por base: una reacción aldólica del enolato de acetona con 2-aminobenzaldehído, deshidratación a la enona y luego formación de imina por el NH2 arílico para cerrar el anillo de piridina de la 2-metilquinolina.
- Síntesis de Hantzsch de 1,4-dihidropiridinas a partir de benzaldehído, acetoacetato de etilo y amoníacoDibuja la síntesis de Hantzsch en orden: condensación de Knoevenagel del benzaldehído con un acetoacetato de etilo, formación de la enamina a partir del segundo con amoníaco, adición de Michael, cierre del anillo sobre la cetona y pérdida de agua para dar la 1,4-dihidropiridina.
- Síntesis de Pechmann de 7-hidroxi-4-metilcumarina a partir de resorcinol y acetoacetato de etiloDibuja la condensación de Pechmann: transesterifica el acetoacetato de etilo sobre uno de los oxígenos fenólicos del resorcinol, cierra el anillo mediante el ataque del carbono del anillo para al otro OH sobre la cetona protonada y luego deshidrata para llegar a la 7-hidroxi-4-metilcumarina.
- Ciclación de Pictet–Spengler de la triptamina con formaldehídoDibuja la reacción de Pictet–Spengler entre la triptamina y el formaldehído: forma el ion iminio a partir de la amina, deja que el anillo de indol lo ataque para cerrar un anillo de seis miembros y restaura el indol aromático para obtener tetrahidro-β-carbolina.
- 2,3-Difenilquinoxalina a partir de bencilo y benceno-1,2-diaminaDibuja la doble condensación de la benceno-1,2-diamina con el bencilo: forma una imina, cierra el anillo de seis miembros con el segundo NH2 sobre el otro carbonilo y pierde una segunda molécula de agua para dar 2,3-difenilquinoxalina.
Anillos de cinco miembros a partir de dicarbonilos
- Síntesis de indol de Fischer de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol a partir de la fenilhidrazona de ciclohexanonaDibuja la síntesis de indol de Fischer a partir de la fenilhidrazona de ciclohexanona: tautomeriza a la eno-hidrazina, realiza el desplazamiento [3,3] que rompe el enlace N–N, rearomatiza, cierra el anillo de cinco miembros y pierde amoníaco para llegar al 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol.
- 3,5-Dimetilisoxazol a partir de pentano-2,4-diona e hidroxilaminaDibuja cómo la hidroxilamina convierte la pentano-2,4-diona en 3,5-dimetilisoxazol: formación de la oxima en una cetona, cierre del anillo por el oxígeno de la oxima sobre la otra cetona y deshidratación hasta el anillo aromático.
- Síntesis de Knorr de 3-metil-5-fenil-1H-pirazol a partir de 1-fenilbutano-1,3-diona e hidracinaDibuja la síntesis de Knorr del pirazol: la hidracina condensa con la metilcetona para dar una hidrazona, su NH2 libre cierra el anillo sobre el carbonilo del benzoílo y la deshidratación da el pirazol aromático.
- Síntesis de pirazolona de Knorr a partir de acetoacetato de etilo y fenilhidracinaDibuja la síntesis de pirazolona de Knorr: el NH2 terminal de la fenilhidracina forma una hidrazona con la cetona del acetoacetato de etilo, luego el nitrógeno NH–fenilo ataca al éster y el etanol se va para cerrar la 3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5(4H)-ona.
- Síntesis de Paal–Knorr de 2,5-dimetilfurano a partir de hexano-2,5-dionaDibuja la ciclación de Paal–Knorr catalizada por ácido de la hexano-2,5-diona: enoliza una cetona, deja que el oxígeno del enol ataque a la otra cetona protonada y luego deshidrata el hemicetal cíclico hasta 2,5-dimetilfurano.
- Síntesis de Paal–Knorr de 1,2,5-trimetilpirrol a partir de hexano-2,5-diona y metilaminaDibuja la condensación de Paal–Knorr de hexano-2,5-diona con metilamina: forma la hemiaminal, cierra el anillo a través del nitrógeno sobre la segunda cetona y luego elimina dos moléculas de agua para llegar al 1,2,5-trimetilpirrol.
Heterociclos fusionados y benzoheterociclos
- Síntesis de Hantzsch del 2,4-dimetiltiazol a partir de cloroacetona y tioacetamidaDibuja la síntesis de Hantzsch del tiazol: S-alquilación de la tioacetamida por la cloroacetona, cierre del anillo del nitrógeno del tioimidato sobre la cetona y deshidratación a 2,4-dimetiltiazol.
Clasificar 1
- ¿De dónde proviene cada átomo del anillo de Hantzsch?Asigna los seis átomos del anillo de una 1,4-dihidropiridina de Hantzsch a los tres componentes.
Comparar 1
- Urea frente a amoníacoCompara los anillos que la urea y el amoníaco construyen a partir del mismo aldehído y cetoéster.
Trabaja hacia atrás 2
Diseña la desconexión
- ¿Qué diona da 2,5-dimetilfurano?Elige el precursor dicarbonílico de un furano contando los átomos entre los carbonilos.
- ¿Qué compañero da 3,5-dimetilpirazol?Elige el compañero dicarbonílico de la hidracina que entrega un pirazol 3,5-disustituido.
Planea una síntesis 1
- Planea un N-bencilpirrolElige los compañeros amina y dicarbonilo para una síntesis de Paal–Knorr de un pirrol N-sustituido.
Explica por qué 1
- Por qué los indoles ciclan con facilidadExplica por qué la ciclación de Pictet–Spengler necesita un areno rico en electrones.
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