Síntesis y transformación de aminas

Alquilación de aminas y adición aza-Michael

• Sigue un evento de alquilaciónDibuja la alquilación por SN2 e identifica el producto amonio inmediato.
• Una amina primaria a partir de amoníacoCompleta la primera rama de alquilación hasta una amina neutra, distinguiendo los equivalentes nucleófilo y básico del amoníaco.
• Cerrar un heterociclo de nitrógenoTraza la sustitución intramolecular hacia un anillo de cinco miembros y completa la desprotonación del amonio.
• Cuando la alquilación no puede dar una amina neutraReconoce la cuaternización como una sustitución completa en la que no hay desprotonación de N–H disponible.
• Un aminoalcohol sin haluro de alquiloSigue la apertura del anillo por nitrógeno neutro y un relevo intermolecular de protones hasta un aminoalcohol.
• Instalar nitrógeno en un carbono beta conjugadoSigue la adición conjugada del nitrógeno, la resonancia del enolato y las transferencias de protón del disolvente, conservando la cetona.
• 1-Amino-2-metilpropan-2-ol a partir de 2,2-dimetiloxiranoDibuja el amoniaco abriendo el 2,2-dimetiloxirano por el carbono menos impedido y las transferencias de protón que dan el 1-amino-2-metilpropan-2-ol.
• Azida de bencilo a partir de bromuro de bencilo por SN2Dibuja el desplazamiento SN2 en un solo paso del bromuro del bromuro de bencilo por la azida, que da la azida de bencilo.
• trans-2-Azidociclopentanol por apertura de un epóxido con azidaDibuja la apertura SN2 anti del óxido de ciclopenteno por la azida y la protonación por el amonio que da el trans-2-azidociclopentanol.
• (S)-2-Azidobutano a partir de tosilato de (R)-butan-2-ilo por SN2Dibuja el ataque por la cara posterior de la azida sobre el tosilato de (R)-butan-2-ilo y muestra la inversión que da el (S)-2-azidobutano.
• trans-2-(Dimetilamino)ciclohexanol a partir de óxido de ciclohexenoDibuja la apertura anti del óxido de ciclohexeno por la dimetilamina y el relevo de protones que da el trans-2-(dimetilamino)ciclohexanol.
• N-Bencilpiperidina por alquilación SN2 de la piperidinaDibuja el ataque SN2 de la piperidina sobre el bromuro de bencilo y la desprotonación por carbonato que dan N-bencilpiperidina.

Aminación reductiva

• Transfiere un equivalente de hidruroUsa un enlace B–H real como fuente de electrones mientras reduces el enlace π de un iminio.
• De una cetona a una amina secundariaUne la formación y deshidratación de la carbinolamina con una transferencia formal de hidruro al ion iminio aislado, conservando el oxígeno del carbonilo en el agua.
• N-Metilpiperidina por metilación de Eschweiler–ClarkeDibuja la adición de la piperidina al formaldehído, las transferencias de protón con ácido fórmico y la pérdida de agua para dar el ion iminio, y la transferencia de hidruro desde el formiato con pérdida de CO2 que da la N-metilpiperidina.
• N-Isopropilanilina por aminación reductiva de la acetonaDibuja la adición de la anilina a la acetona, las transferencias de protón con ácido acético y la pérdida de agua hasta el ion iminio, y la transferencia de hidruro desde NaBH(OAc)3 que da N-isopropilanilina.
• N-Bencil-1-feniletilamina por aminación reductivaDibuja la adición de la bencilamina a la acetofenona, las transferencias de protón con ácido acético, la pérdida de agua hasta el ion iminio y la transferencia de hidruro desde NaBH3CN que da N-bencil-1-feniletilamina.
• 4-Bencilmorfolina por aminación reductiva del benzaldehídoDibuja la adición de la morfolina al benzaldehído, la transferencia de protón mediada por la amina, la pérdida de hidróxido hasta el ion iminio y la transferencia de hidruro desde NaBH(OAc)3 que da 4-bencilmorfolina.
• N,N-Dimetilciclopentilamina por aminación reductivaDibuja la adición de la dimetilamina a la ciclopentanona, las transferencias de protón y la pérdida de agua hasta el ion iminio, y la transferencia de hidruro desde NaBH3CN que da N,N-dimetilciclopentilamina.
• 2-Metilpirrolidina por aminación reductiva intramolecularDibuja el cierre de la amina de la 5-aminopentan-2-ona sobre su propia cetona, las transferencias de protón y la pérdida de agua hasta el ion iminio cíclico, y la transferencia de hidruro que da 2-metilpirrolidina.
• N-Bencil-2-metilpropan-1-amina por aminación reductivaDibuja la condensación de la bencilamina con el isobutiraldehído hasta la imina, la transferencia de hidruro desde NaBH(OAc)3 y la protonación del nitrógeno que dan N-bencil-2-metilpropan-1-amina.
• Fenilalaninato por aminación reductiva del ácido fenilpirúvicoDibuja la desprotonación del ácido fenilpirúvico por el amoníaco, su adición a la cetona, la pérdida de agua mediada por el amonio hasta el ion iminio y la transferencia de hidruro que da fenilalaninato.

Reducciones y rutas de Hofmann y Gabriel

• Una amina primaria con un carbono menosSigue la migración del carbono al nitrógeno, las transferencias de protón hidrolíticas y la pérdida de dióxido de carbono en el reordenamiento de Hofmann.
• Una ruta hacia una amina primaria con nitrógeno protegidoLleva un nitrógeno de imida a través de la alquilación y de ambas rupturas hidrolíticas de grupos acilo sin confundir la retención del enlace C–N alquílico con la pérdida del enlace C–N acílico.
• Reducir una amida hasta la aminaExplica por qué el LiAlH₄ convierte una amida en una amina y no en un alcohol, siguiendo el ion iminio que se forma después del primer hidruro.

Sulfonamidas, N-nitrosación, diazonio e indoles

• Transformación de una amina secundaria en el azufreCompleta la formación de la sulfonamida en un azufre de valencia expandida e identifica por qué el producto no tiene acidez N–H.
• Un enlace nitrógeno–nitrógeno a partir de una amina secundariaGenera un electrófilo nitrosante a partir del ácido nitroso y distingue la nitrosación de aminas secundarias de la química de diazonio de las aminas primarias.
• Dos orígenes de nitrógeno en un ion diazonio de ariloConvierte la 4-etilanilina en el ion diazonio pasando por nitrosación, tautomerización mediada por disolvente y deshidratación, conservando ambos nitrógenos y mostrando por qué se consume ácido en el balance global.
• Síntesis de Fischer del indol: sigue los dos nitrógenosTransforma la acetofenona y la fenilhidracina en 2-fenilindol mediante la formación de hidrazona, la tautomerización a eno-hidracina, un reordenamiento [3,3], la ciclación y la pérdida de amoníaco, siguiendo ambos átomos de nitrógeno y cada protón explícito.
• Fluorobenceno mediante la reacción de Balz–SchiemannDibuja la pérdida de N2 del tetrafluoroborato de bencenodiazonio para dar el catión fenilo y su captura por un fluoruro del tetrafluoroborato, lo que da fluorobenceno.
• 4-Clorofenol a partir de 4-clorobencenodiazonio en ácido calienteDibuja la pérdida de N2 del 4-clorobencenodiazonio, la captura del catión arilo por el agua y la desprotonación del ion oxonio a 4-clorofenol.
• Bifenilo por arilación de Gomberg–Bachmann del bencenoDibuja la adición de hidróxido al bencenodiazonio, la homólisis del bencenodiazohidróxido al radical fenilo y N2, la adición del radical al benceno y la abstracción de hidrógeno que da el bifenilo.

Hofmann and Cope eliminations, N-oxides

• Trimethylamine N-oxideDraw nucleophilic attack of trimethylamine on hydrogen peroxide and the deprotonation that gives trimethylamine N-oxide.
• But-1-ene by Cope eliminationDraw oxidation of N,N-dimethylbutan-2-amine to its N-oxide and the cyclic syn elimination in which the oxide oxygen removes a β-hydrogen, giving but-1-ene.
• But-1-ene by Hofmann elimination of butan-2-amineExcess CH3I/K2CO3 first converts butan-2-amine into N,N-dimethylbutan-2-amine. Draw the third SN2 methylation to the quaternary ammonium salt and the Hofmann E2 in which hydroxide removes a terminal methyl hydrogen as trimethylamine leaves, giving but-1-ene.

Amine alkylation and aza-Michael addition

• 1-Azidobutane from 1-bromobutaneDraw the one-step backside attack of azide on 1-bromobutane that makes 1-azidobutane, the first stage of an azide route to butan-1-amine.
• Triethylamine from diethylamineDraw the SN2 attack of diethylamine on bromoethane and the deprotonation of the triethylammonium ion by carbonate to give triethylamine.

Reductions, Hofmann and Gabriel routes

• Butan-1-amine from 1-azidobutaneDraw hydride delivery to the carbon-bound azide nitrogen with loss of N2, and protonation by water to give butan-1-amine.
• Staudinger reduction to butan-1-amineDraw phosphine attack on the azide, N2 loss through a four-membered ring to the iminophosphorane, and its hydrolysis to butan-1-amine and triphenylphosphine oxide.

Sulfonamides, N-nitrosation, diazonium and indoles

• Methyl yellow by azo couplingDraw the para attack of N,N-dimethylaniline on the terminal nitrogen of benzenediazonium and the loss of the ring hydrogen to acetate, giving methyl yellow.
• Butan-1-ol from butan-1-amine and nitrous acidDraw nitrosonium formation from nitrous acid, N-nitrosation of butan-1-amine, the proton transfers to the butyldiazonium ion, and displacement of N2 by water to give butan-1-ol.
• 2,5-Dimethylpyrrole by the Paal–Knorr synthesisDraw ammonia adding to one ketone, ring closure of the nitrogen onto the second ketone, and the two dehydrations and deprotonations that give 2,5-dimethyl-1H-pyrrole.
• N,N-Diethyl tosylamideDraw diethylamine attacking the sulfur of tosyl chloride with loss of chloride, and pyridine removing the N–H proton to give N,N-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide.

Reordenamientos: Curtius, Beckmann y Hofmann

• Acetanilida por reordenamiento de Beckmann de la oxima de la acetofenonaDibuja la protonación de la oxima (E) de la acetofenona, la migración al nitrógeno del grupo fenilo anti mientras sale agua, la captura del ion nitrilio por el agua y las transferencias de protón que dan la acetanilida.
• N-Fenilcarbamato de etilo por reordenamiento de CurtiusDibuja la migración concertada del fenilo en la azida de benzoílo con pérdida de N2, la adición de etanol al isocianato de fenilo y el relevo de protón de O a N que da el N-fenilcarbamato de etilo.
• Ciclohexilamina por reordenamiento de Hofmann de una amidaDibuja la N-bromación de la ciclohexanocarboxamida en medio básico, la migración del grupo ciclohexilo al nitrógeno con pérdida de bromuro y la hidrólisis con pérdida de CO2 que da la ciclohexilamina.
• Ácido antranílico por reordenamiento de Hofmann de la ftalimidaDibuja la apertura de la ftalimida por el hidróxido, la N-cloración y la migración del arilo al isocianato, la hidrólisis con pérdida de CO2 y el tratamiento ácido que da ácido antranílico.
• Anilina por reordenamiento de Lossen de un benzohidroxamatoDibuja la desprotonación del ácido O-acetilbenzohidroxámico, la migración del fenilo con pérdida de acetato hasta el isocianato de fenilo, y la adición de hidróxido y la descarboxilación que dan anilina.
• Ion anilinio a partir de ácido benzoico por la reacción de SchmidtDibuja el ion acilio a partir del ácido benzoico, la adición de HN3, la migración del fenilo con pérdida de N2, y la hidratación y descarboxilación que dejan el ion anilinio.
• δ-Valerolactama a partir de ciclopentanona por la reacción de SchmidtDibuja la adición de HN3 a la ciclopentanona protonada, la pérdida de agua, la migración de un carbono del anillo con pérdida de N2 hasta el ion nitrilio, y la adición de agua y la tautomerización que dan δ-valerolactama.

Rearrangements: Curtius, Beckmann and Hofmann

• Caprolactam by the Beckmann rearrangementDraw protonation of the oxime OH, the concerted ring-carbon migration to nitrogen as water leaves, capture of the nitrilium ion by water, and the proton transfers that give caprolactam.
• Ethylamine by the Curtius rearrangementDraw formation of propanoyl azide, the concerted migration of ethyl to nitrogen with loss of N2, water addition to ethyl isocyanate, and decarboxylation to ethylamine.
• Aniline by Hofmann rearrangement of benzamideDraw N-bromination of benzamide in base, migration of phenyl to nitrogen with loss of bromide to phenyl isocyanate, and hydrolysis with loss of CO2 to aniline.

Ciclaciones de Pictet–Spengler y Bischler–Napieralski

• Dihidroisoquinolina por ciclación de Bischler–NapieralskiDibuja la activación de la N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida con POCl3, la formación del ion nitrilio, el cierre del anillo del areno sobre él y la rearomatización a 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidroisoquinolina.

Eliminaciones de Hofmann y Cope, N-óxidos

• 3-Metilciclohexeno por eliminación de Cope (N-óxido cis)Dibuja la eliminación syn del N-óxido de cis-N,N,2-trimetilciclohexan-1-amina, en la que el óxido quita el hidrógeno de C6 situado en su misma cara, lo que da 3-metilciclohexeno.
• Ciclohexeno por eliminación de Cope de un N-óxido de aminaDibuja la oxidación de la N,N-dimetilciclohexilamina a su N-óxido y la eliminación syn cíclica en la que el oxígeno del óxido quita un hidrógeno β del anillo, lo que da ciclohexeno y N,N-dimetilhidroxilamina.

Reductive amination

• N,N-Dimethylbenzylamine by Eschweiler–Clarke methylationDraw both rounds of formaldehyde addition, iminium formation and hydride transfer from formate (with CO2 loss) that convert benzylamine into N,N-dimethylbenzylamine.
• N-Methylcyclohexylamine from an imineDraw hydride transfer from borohydride to the imine carbon of N-methylcyclohexanimine and protonation of the nitrogen anion by methanol.
• Cyclohexylamine by reductive aminationDraw ammonia adding to cyclohexanone, the proton relay to the carbinolamine, ammonium-assisted loss of water to the iminium ion, and hydride delivery from cyanoborohydride to cyclohexylamine.

Protecting amines: Fmoc, Boc and Cbz

• Fmoc protection of glycine methyl esterDraw addition of the glycine methyl ester nitrogen to the carbonyl of Fmoc-Cl, loss of chloride, and deprotonation by bicarbonate to give the Fmoc carbamate.

Reducciones y rutas de Hofmann y de Gabriel

• N-Butilftalimida por alquilación de Gabriel del 1-bromobutanoDibuja el único paso SN2 en el que el anión ftalimida desplaza el bromuro del 1-bromobutano, lo que da la N-butilftalimida.
• Butan-1-amina por hidrazinólisis de la N-butilftalimidaDibuja las dos sustituciones de acilo con hidracina (procedimiento de Ing–Manske) que escinden la N-butilftalimida en butan-1-amina y ftalhidrazida.

Eliminaciones de Hofmann y de Cope, N-óxidos

• (E)-1-Fenilpropeno por eliminación de HofmannDibuja la E2 del hidróxido de N,N,N-trimetil-1-fenilpropan-2-aminio en la que el hidróxido extrae un hidrógeno bencílico y se forman el (E)-1-fenilpropeno conjugado y la trimetilamina.
• N,N-Dimetilpent-4-en-1-amina por Hofmann con apertura de anilloDibuja la E2 de Hofmann con apertura de anillo del hidróxido de N,N-dimetilpiperidinio en la que el hidróxido extrae un hidrógeno β del anillo y se rompe el enlace C–N del anillo, lo que da N,N-dimetilpent-4-en-1-amina.
• Pent-1-eno por eliminación de HofmannDibuja la E2 de Hofmann del hidróxido de N,N,N-trimetilpentan-2-aminio en la que el hidróxido extrae un hidrógeno del metilo terminal mientras sale la trimetilamina, lo que da pent-1-eno.
• 2-Metilbut-1-eno por eliminación de HofmannDibuja la E2 de Hofmann del hidróxido de N,N,N,2-tetrametilbutan-2-aminio en la que el hidróxido extrae un hidrógeno de un metilo, lo que da 2-metilbut-1-eno y trimetilamina.

Ciclaciones de Pictet–Spengler y de Bischler–Napieralski

• 6,7-Dimetoxi-THIQ por ciclación de Pictet–SpenglerDibuja la formación del ion iminio catalizada por ácido a partir de 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina y formaldehído, el cierre del anillo del areno rico en electrones sobre el carbono del iminio y la rearomatización a 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
• 1-Metil-tetrahidro-β-carbolina por Pictet–SpenglerDibuja la formación del ion iminio catalizada por TFA a partir de triptamina y acetaldehído, el ataque del C2 del indol al carbono del iminio y la rearomatización a 1-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol.

Ritter reaction and nitrilium ions

• N-tert-Butylacetamide by the Ritter reactionDraw ionisation of tert-butanol to the tert-butyl cation, its capture by acetonitrile nitrogen, addition of water to the nitrilium ion, and the proton transfers to N-tert-butylacetamide.

Reducciones y rutas de Hofmann y Gabriel

• Ubica los carbonos en una reducción de nitriloConserva el carbono del nitrilo al predecir una amina primaria.

Reducciones: nitro, nitrilo, amida, azida, oxima

• Reducción de la N-etilpropanamida con LiAlH4Predice la amina que se forma cuando el LiAlH4 reduce la amida secundaria N-etilpropanamida.
• Reducción de la oxima de ciclohexanona con LiAlH4Predice el producto cuando el LiAlH4 reduce la oxima de ciclohexanona.

Formación y sustituciones de diazonio

• Acoplamiento azoico del bencenodiazonio con fenolPredice el colorante azoico que se forma cuando un ion diazonio se acopla con fenol.
• Fenol a partir de hidrogenosulfato de bencenodiazonioPredice el producto de calentar una sal de arenodiazonio en agua.
• Bromación de Sandmeyer del bencenodiazonioPredice el producto de una reacción de Sandmeyer con bromuro de cobre(I).
• Cianación de Sandmeyer del 4-metilbencenodiazonioPredice el nitrilo de arilo que se obtiene en una reacción de Sandmeyer con cianuro de cobre(I).

Reordenamientos de Hofmann y de Curtius

• Reordenamiento de Curtius de la azida de butanoíloPredice la amina que se forma cuando una acil azida experimenta el reordenamiento de Curtius y la hidrólisis.
• Reordenamiento de Hofmann de la hexanamidaPredice la amina que se forma en el reordenamiento de Hofmann de la hexanamida.

SN2 alkylation

• Gabriel synthesis with benzyl bromidePredict the amine released by a Gabriel synthesis using benzyl bromide.
• Ammonia with excess methyl iodidePredict the final product when ammonia is treated with excess iodomethane.

Eliminación de Hofmann

• Eliminación de Hofmann de la butan-2-aminaPredice el alqueno principal de la eliminación de Hofmann de una amina sobre un carbono secundario.
• Ordena los pasos de una eliminación de HofmannColoca en el orden correcto los pasos de reactivos de una eliminación de Hofmann.
• Apertura de anillo de Hofmann de la N-metilpiperidinaPredice el producto de una eliminación de Hofmann sobre una amina cíclica.

Reductions: nitro, nitrile, amide, azide, oxime

• Reduce nitrobenzenePredict the product of reducing nitrobenzene with Fe/HCl.

N-nitrosación, sulfonamidas/prueba de Hinsberg

• Ácido nitroso con dimetilaminaPredice el producto de una amina secundaria con ácido nitroso.
• Tosilación de la dietilamina a una sulfonamidaPredice la sulfonamida que se forma a partir de un cloruro de sulfonilo y una amina secundaria.

Reductive amination

• Reductive amination of benzaldehydePredict the primary amine formed by reductive amination of benzaldehyde with ammonia.
• Secondary amine by reductive aminationPredict the secondary amine formed from cyclohexanone and methylamine.

Aminación reductiva

• Clasifica el producto de la aminación reductivaDetermina el grado de la amina a partir de los sustituyentes de nitrógeno retenidos.

N-nitrosación, sulfonamidas/prueba de Hinsberg

• Prueba de Hinsberg para una amina secundariaClasifica una amina según su comportamiento en la prueba de Hinsberg.

Reducciones: nitro, nitrilo, amida, azida, oxima

• ¿Qué reducciones dan una amina primaria?Clasifica las aminas que se forman al reducir un compuesto nitro, un nitrilo y una amida.

SN2 alkylation

• Which halide works for SN2 amine synthesis?Classify alkyl halides as suitable or unsuitable for SN2 N-alkylation with azide.

• Compara dos rutas de reducciónDistingue la sustitución de nitrógeno retenida en la reducción de amidas y de nitrilos.

Reducciones: nitro, nitrilo, amida, azida, oxima

• Carbonos de la amina obtenida del pentanonitriloCuenta los carbonos de la amina primaria que se forma al reducir el pentanonitrilo con LiAlH4.

Reordenamientos de Hofmann y de Curtius

• Conteo de carbonos tras el reordenamiento de Hofmann de la benzamidaCuenta los carbonos que se conservan cuando una amida experimenta el reordenamiento de Hofmann.

• Diagnostica un plan de alquilaciónReconoce el límite SN2 para electrófilos de alquilo terciarios.

• Sigue un esqueleto de carbono que migraContrasta un reordenamiento que acorta un carbono con una reducción que lo conserva.

Aminación reductiva

• Elige la pareja carbonílicaTrabaja hacia atrás desde una amina para hallar las parejas de aminación reductiva.

Reductive amination

• Pick the reductive-amination partnersIdentify carbonyl and amine partners that give N-ethylbutan-2-amine by reductive amination.

Aminación reductiva

• Planea una amina terciaria controladaElige la aminación reductiva cuando se desea un único producto de amina terciaria.

SN2 alkylation

• Clean primary amine from an alkyl bromideChoose the azide route to make a primary amine without overalkylation.

Protección de aminas

• Protección y desprotección Boc de la bencilaminaElige las condiciones para colocar y para quitar un grupo Boc en una amina.
• Eliminación del grupo Cbz del éster metílico de N-Cbz-alaninaElige las condiciones que eliminan un grupo protector Cbz sin afectar un éster.
• Eliminación del Fmoc en la síntesis de péptidos en fase sólidaElige el reactivo que elimina un grupo Fmoc sin afectar la protección de tipo Boc de las cadenas laterales.

Formación y sustituciones de diazonio

• Reactivos de diazotación de la anilinaElige los reactivos que convierten la anilina en cloruro de bencenodiazonio.

Retrosíntesis / elección de ruta hacia una amina objetivo

• Síntesis de 4-bromoanilina a partir de nitrobencenoOrdena los pasos de una ruta con protección desde el nitrobenceno hasta la 4-bromoanilina.
• Ruta hacia la hexan-1-amina a partir de 1-bromopentanoElige una ruta hacia la amina primaria que además añada el carbono necesario.
• Ruta hacia la N,N-dimetilciclohexanaminaElige una ruta limpia hacia una amina terciaria concreta.

Alquilación de aminas y adición aza-Michael

• Explica una mezcla de productosIdentifica por qué la alquilación directa de aminas carece de control intrínseco de monoalquilación.

SN2 alkylation

• Why Gabriel avoids overalkylationExplain why the Gabriel synthesis stops after a single N-alkylation.

Eliminación de Hofmann

• Por qué la eliminación de Hofmann da el alqueno menos sustituidoExplica la regioquímica anti-Zaitsev de la eliminación de Hofmann.

Reductive amination

• Why use NaBH3CN?Explain why NaBH3CN is chosen for one-pot reductive amination.