Química orgánica avanzada · Advanced synthesis
Grupos protectores, organolíticos y quimioselectividad
Una lección resuelta gratis y 20 problemas de práctica en los que dibujas tú mismo cada flecha curva.
¿Atascado con grupos protectores, organolíticos y quimioselectividad? Escanea el problema.
Toma una foto de la reacción de tu tarea o de tu libro y dibuja su mecanismo con cada flecha revisada. 1 escaneo gratis ya, sin registrarte; 1 más con una cuenta gratuita.
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Lo que aprenderás
- Decide when a functional group must be protected, choose a silyl, THP, acetal or Boc group, and draw how it goes on and comes off.
- Use organolithium reagents as bases (ortho-lithiation, LDA enolates) or as nucleophiles (halogen exchange, acetylides) and predict which role they play.
- Choose a reagent that stops at the intended oxidation level or reacts at one carbonyl: Weinreb amides, DIBAL-H, Luche reduction, Wittig and HWE olefinations.
Lección gratis
El texto de la lección resuelta. En Arrow Lab, cada paso incluye sus estructuras y sus flechas dibujadas.
Leer la lección gratis (5 partes)
Por qué proteger
Intenta formar un reactivo de Grignard a partir de 4-bromobutan-1-ol. En el momento en que el magnesio se inserta en el enlace C–Br, el nuevo carbono carbaniónico se encuentra con un protón O–H (pKa cercano a 16) de la misma molécula o de una vecina. La transferencia de protón es mucho más rápida que cualquier adición, así que el reactivo se destruye a sí mismo y da butan-1-olato. La solución es ocultar el grupo ácido o electrófilo en una forma que sobreviva a la reacción y que después se pueda eliminar de manera limpia. Un buen grupo protector se introduce con alto rendimiento, es inerte en las condiciones previstas y se elimina en condiciones que dejan intacto el resto de la molécula.
Éteres de sililo: cómo se ponen y se quitan
Un éter de terc-butildimetilsililo (TBS) se prepara a partir del alcohol, TBSCl e imidazol: el imidazol ataca primero al silicio y el alcohol lo desplaza del ion sililimidazolio. El grupo terc-butilo voluminoso protege al silicio, de modo que los éteres de TBS resisten bases, reactivos de Grignard y organolitios, hidruros y oxidantes suaves. Para eliminarlo se usa fluoruro, normalmente fluoruro de tetrabutilamonio: el fluoruro ataca al silicio y el alcóxido se va, porque el enlace Si–F es mucho más fuerte que el enlace Si–O. A diferencia de un acetal de THP, un éter de TBS no añade ningún estereocentro nuevo y sobrevive al ácido muy suave (PPTS en etanol) que elimina un grupo THP, aunque un ácido acuoso más fuerte (ácido acético–agua, HCl en metanol) también lo escinde.
Organolitios: base o nucleófilo
El n-butillitio se comporta como un carbanión butílico cuyo ácido conjugado, el butano, tiene un pKa cercano a 50, así que arranca casi cualquier protón que alcance. Con anisol y TMEDA, el litio se coordina al oxígeno del metoxi y la base arranca el hidrógeno adyacente del anillo: orto-litación dirigida. Con un bromuro de arilo a −78 °C, el intercambio en el bromo es aún más rápido y el anión de arilo se forma donde estaba el bromo. El LDA voluminoso solo actúa como base y genera enolatos cinéticos. Que el reactivo actúe como base o como nucleófilo depende de con qué se encuentre primero; el orden de adición y la temperatura importan.
Detenerse en la cetona
Los ésteres y los cloruros de acilo consumen dos equivalentes de reactivo de Grignard porque el intermediario tetraédrico colapsa en el matraz y la cetona que se libera es atacada a su vez por el reactivo de Grignard (una cetona es incluso más electrófila que el éster del que proviene). Una N-metoxi-N-metilamida (amida de Weinreb) evita esto: tras una adición, el magnesio queda quelado por el oxígeno del alcóxido y el oxígeno del metoxi, y este quelato de cinco miembros no colapsa en el matraz. La cetona solo aparece durante el tratamiento ácido (workup), después de que el organometálico se haya destruido. La misma lógica explica que el DIBAL-H se detenga en aldehídos a partir de ésteres y nitrilos a −78 °C: el intermediario espera al agua.
Lo que conviene recordar
Planifica en función de con qué se encontrará primero cada reactivo: protege los grupos O–H y N–H ácidos y el carbonilo más reactivo, elige condiciones de organolitio que hagan que el reactivo actúe como base o como nucleófilo a propósito, y usa intermediarios quelados o unidos al aluminio para detenerte en la cetona o el aldehído.
Problemas de práctica (20)
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Dibuja el mecanismo 14
Grupos protectores
- Acetal de etilenglicol del 4-oxociclohexano-1-carboxilato de etiloDibuja la conversión catalizada por ácido de la cetona en el 4-oxociclohexano-1-carboxilato de etilo a su acetal de etilenglicol mientras el éster queda intacto.
- El TFA elimina el grupo Boc del N-bencilcarbamato de terc-butiloDibuja cómo el ácido trifluoroacético escinde el N-bencilcarbamato de terc-butilo para dar el ion bencilamonio, isobuteno y dióxido de carbono.
- El TBAF elimina el grupo TBS del terc-butildimetil(3-fenilpropoxi)silanoDibuja el fluoruro atacando el silicio para liberar el alcóxido del 3-fenilpropan-1-ol y luego el tratamiento con agua que da el alcohol libre.
- Protección del 3-fenilpropan-1-ol con TBSCl e imidazol para dar el éter de TBSDibuja cómo el imidazol activa el cloruro de terc-butildimetilsililo y cómo el 3-fenilpropan-1-ol se convierte después en su éter de TBS.
- Protección del ciclohexanol como THP con dihidropirano y PPTSDibuja la adición catalizada por ácido del ciclohexanol al 3,4-dihidro-2H-pirano que da el acetal de THP, incluido el punto donde se protona el éter de enol.
Química de organolitios
- El fenilacetiluro de litio abre el 2-metiloxiranoDibuja el anión fenilacetiluro abriendo el 2-metiloxirano y el tratamiento (workup) con cloruro de amonio que da 5-fenilpent-4-in-2-ol.
- Enolato cinético de la 2-metilciclohexanona y alilaciónDibuja la formación del enolato cinético de la 2-metilciclohexanona por el LDA y la alquilación del enolato con bromuro de alilo para dar 2-alil-6-metilciclohexanona.
- Intercambio litio–halógeno del 4-bromoanisol y formilación con DMFDibuja el intercambio litio–halógeno que convierte el 4-bromoanisol en un anión arilo, su adición a la DMF y el tratamiento (workup) ácido que libera el 4-metoxibenzaldehído.
- Orto-litación del anisol y carboxilación a ácido 2-metoxibenzoicoDibuja el butillitio arrancando el hidrógeno del anillo en orto al grupo metoxi del anisol, el anión arílico adicionándose al dióxido de carbono y el tratamiento ácido hasta el ácido 2-metoxibenzoico.
Estrategias de quimioselectividad sobre carbonilos
- El DIBAL-H reduce el benzonitrilo a benzaldehídoDibuja la coordinación del DIBAL-H y la entrega de un hidruro al benzonitrilo, la liberación de la imina en el tratamiento (workup) y la hidrólisis ácida de esa imina a benzaldehído.
- Olefinación de Horner–Wadsworth–Emmons de la ciclohexanonaDibuja la formación del carbanión del fosfonato del fosfonoacetato de trietilo por el hidruro de sodio, su adición a la ciclohexanona y la fragmentación del oxafosfetano a 2-ciclohexilidenacetato de etilo.
- Reducción 1,2 de ciclohex-2-en-1-ona con NaBH4/CeCl3Dibuja el borohidruro entregando el hidruro al carbono carbonílico de la ciclohex-2-en-1-ona y el metanol protonando el alcóxido para dar el alcohol alílico ciclohex-2-en-1-ol.
- El bromuro de etilmagnesio y la N-metoxi-N-metilbenzamida dan propiofenonaDibuja la adición única del reactivo de Grignard de etilo a la amida de Weinreb N-metoxi-N-metilbenzamida y el tratamiento ácido que libera la propiofenona.
Tácticas quimioselectivas sobre el carbonilo
- Wittig con iluro estabilizado: benzaldehído y (trifenilfosforanilideno)acetato de etiloDibuja la oxafosfetana que se forma a partir del benzaldehído y el iluro estabilizado por el éster, y su fragmentación a cinamato de etilo y óxido de trifenilfosfina.
Clasificar 1
- Clasifica grupos funcionales frente al LiAlH4Clasifica grupos funcionales comunes entre los que sobreviven y los que son reducidos por el hidruro de aluminio y litio.
Comparar 1
- Compara la protección con TBS y con THP de un alcohol quiralExplica por qué un éter de THP de un alcohol quiral da una mezcla de diastereómeros mientras que un éter de TBS no.
Encuentra el error 1
- Diagnostica un intercambio de halógeno en un solo recipiente que salió malEncuentra el error en un procedimiento que añade n-BuLi a un bromuro de arilo y un aldehído mezclados juntos.
Trabaja hacia atrás 1
- Elige la amida de Weinreb para la ciclohexil fenil cetonaTrabaja hacia atrás desde una cetona hasta la amida de Weinreb que, con bromuro de fenilmagnesio, la produce.
Planea una síntesis 1
- Ordena los pasos de una ruta con Grignard a partir de 4-bromobutan-1-olOrdena la protección, la formación del Grignard, la adición, la oxidación y la desprotección en un orden viable para una síntesis de hidroxicetona.
Explica por qué 1
- Explica por qué una amida de Weinreb se detiene en la cetonaExplica cómo la quelación del intermediario tetraédrico impide una segunda adición del Grignard a una amida de Weinreb.
¿Atascado con grupos protectores, organolíticos y quimioselectividad? Escanea el problema.
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