Química Orgánica 2 · Sustitución de acilo y elección del derivado
4-(Fenilacetil)morfolina a partir de ácido fenilacético vía CDI
Condiciones: CDI (1,1′-carbonyldiimidazole), THF; then morpholine
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Arrastra desde los electrones que se mueven hasta donde van, o toca uno y luego el otro. Cada flecha se revisa; Pista te ayuda cuando te atascas. No necesitas cuenta.
El mecanismo, paso a paso
Siguiente reproduce las flechas curvas de cada paso y las explica. Los pasos escritos están abajo.
Leer los 12 pasos escritos
El ácido protona al CDI
El 1,1′-carbonildiimidazol (CDI) es una urea formada por dos imidazoles. El ácido fenilacético cede su protón O–H al nitrógeno básico del anillo de uno de los imidazoles, lo que convierte a ese imidazol en un buen grupo saliente neutro.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno básico del anillo de imidazol se enlaza al protón del ácido.
- El par del enlace O–H se queda en el oxígeno y se forma el carboxilato.
El carboxilato se adiciona al carbonilo del CDI
El oxígeno del carboxilato ataca al carbono carbonílico del CDI protonado. El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno y se forma un intermediario tetraédrico.
Las flechas curvas
- Un par solitario de un oxígeno del carboxilato forma el nuevo enlace O–C con el carbono carbonílico del CDI.
- Los electrones π del C=O se desplazan hacia el oxígeno del CDI.
Sale imidazol y se forma el anhídrido mixto
El alcóxido regenera el C=O y se rompe el enlace con el imidazol protonado; esos electrones pasan a formar un enlace π C=N del anillo, mientras el par π del imidazolio regresa al nitrógeno. Sale imidazol neutro y queda un anhídrido acil imidazol-1-carboxílico.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno reconstruye el enlace π C=O.
- El par del enlace C–N se convierte en un enlace π C=N dentro del anillo de imidazol saliente.
- El par π C=N del anillo protonado se desplaza hacia ese nitrógeno y lo neutraliza.
El imidazol ataca al carbonilo del fenilacetilo
El imidazol liberado se adiciona ahora, por su nitrógeno tipo piridina, al carbonilo del fenilacetilo del anhídrido mixto. El extremo tipo carbonato es el grupo saliente del paso siguiente.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno del imidazol forma el nuevo enlace N–C con el carbono del fenilacetilo.
- El par π del C=O se desplaza hacia el oxígeno.
Sale imidazol-1-carboxilato
El alcóxido regenera el C=O y se rompe el enlace C–O con el extremo carbonato. Se libera imidazol-1-carboxilato y queda un ion N-acilimidazolio.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno reconstruye el enlace π del carbonilo.
- El enlace C–O se rompe hacia el oxígeno del carbamato que sale.
Transferencia de protón al anillo del carbamato
El nitrógeno del anillo del imidazol-1-carboxilato toma el protón N–H del ion acilimidazolio. El acilimidazol queda neutro y el carbamato se convierte en un zwitterión listo para perder CO2.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno del anillo del carbamato se enlaza al protón N–H.
- El par del enlace N–H forma un enlace π C=N en el anillo del acilimidazol.
- El par π C=N⁺ del anillo se desplaza hacia el nitrógeno acilado y lo neutraliza.
La descarboxilación libera CO2
El par solitario del carboxilato forma un segundo C=O mientras el enlace C–N se rompe hacia el anillo protonado. Se desprende dióxido de carbono y se libera un segundo imidazol neutro, lo que lleva la activación hasta el final.
Las flechas curvas
- El par solitario del O⁻ forma un nuevo enlace π C=O y se construye el CO2.
- El par del enlace C–N se convierte en un enlace π C=N en el anillo que sale.
- El par π C=N del anillo protonado se desplaza hacia su nitrógeno.
La morfolina se adiciona al acilimidazol
Cuando cesa el desprendimiento de CO2, se agrega morfolina. Su nitrógeno de amina secundaria ataca al carbono carbonílico del 1-(fenilacetil)imidazol, que es reactivo porque el nitrógeno del anillo dona poca densidad electrónica al C=O.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno de la morfolina forma el nuevo enlace N–C con el carbono del acilo.
- Los electrones π del C=O se desplazan hacia el oxígeno.
El imidazol toma el protón del morfolinio
El imidazol libre, liberado durante la activación, retira el protón del nitrógeno de la morfolina, cargado positivamente. Es la primera mitad de un relevo que lleva el protón hasta el anillo saliente.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno del imidazol se enlaza al protón N–H.
- El par N–H se queda en el nitrógeno de la morfolina.
El imidazolio protona al anillo saliente
El ion imidazolio cede el protón al nitrógeno básico del anillo del imidazol acilado en el intermediario tetraédrico. Ahora ese anillo puede salir como imidazol neutro.
Las flechas curvas
- El par solitario del nitrógeno del anillo se enlaza al protón del imidazolio.
- El par N–H regresa al nitrógeno del imidazol libre.
Sale imidazol y se forma la amida
El alcóxido regenera el C=O y se rompe el enlace C–N con el anillo protonado; esos electrones forman un enlace C=N del anillo. Sale imidazol neutro y se forma la amida de morfolina.
Las flechas curvas
- El par solitario del oxígeno reconstruye el enlace π del carbonilo.
- El par del enlace C–N se convierte en un enlace π C=N en el anillo saliente.
- El par π C=N del anillo protonado se desplaza hacia ese nitrógeno.
4-(Fenilacetil)morfolina
Se forma 4-(fenilacetil)morfolina, con dos imidazoles y CO2 como únicos subproductos. Los acoplamientos con CDI no requieren una base adicional ni dejan urea que haya que filtrar.
Qué vas a practicar
Acopla ácido fenilacético con morfolina mediante CDI: forma 1-(fenilacetil)imidazol con pérdida de CO2 y luego deja que la morfolina desplace al imidazol.
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