Síntese e transformação de aminas

Amine alkylation and aza-Michael addition

• Follow one alkylation eventDraw SN2 alkylation and identify the immediate ammonium product.
• A primary amine from ammoniaComplete the first alkylation branch through a neutral amine, distinguishing nucleophilic and base equivalents of ammonia.
• Closing a nitrogen heterocycleMap intramolecular substitution into a five-membered ring and complete ammonium deprotonation.
• When alkylation cannot give a neutral amineRecognize quaternization as a complete substitution with no N–H deprotonation available.
• An amino alcohol without an alkyl halideFollow neutral nitrogen ring opening and an intermolecular proton relay to an amino alcohol.
• Installing nitrogen at a conjugated beta carbonTrack conjugate nitrogen addition, enolate resonance, and solvent proton transfers while preserving the ketone.
• 1-Azidobutane from 1-bromobutaneDraw the one-step backside attack of azide on 1-bromobutane that makes 1-azidobutane, the first stage of an azide route to butan-1-amine.
• Triethylamine from diethylamineDraw the SN2 attack of diethylamine on bromoethane and the deprotonation of the triethylammonium ion by carbonate to give triethylamine.

Reductive amination

• Transfer a hydride equivalentUse a real B–H bond as electron source while reducing an iminium π bond.
• From a ketone to a secondary amineJoin carbinolamine formation and dehydration to a formal isolated-iminium hydride transfer, retaining carbonyl oxygen in water.
• N,N-Dimethylbenzylamine by Eschweiler–Clarke methylationDraw both rounds of formaldehyde addition, iminium formation and hydride transfer from formate (with CO2 loss) that convert benzylamine into N,N-dimethylbenzylamine.
• N-Methylcyclohexylamine from an imineDraw hydride transfer from borohydride to the imine carbon of N-methylcyclohexanimine and protonation of the nitrogen anion by methanol.
• Cyclohexylamine by reductive aminationDraw ammonia adding to cyclohexanone, the proton relay to the carbinolamine, ammonium-assisted loss of water to the iminium ion, and hydride delivery from cyanoborohydride to cyclohexylamine.

Reductions, Hofmann and Gabriel routes

• A primary amine with one fewer carbonTrack carbon-to-nitrogen migration, hydrolytic proton transfers, and carbon dioxide loss in the Hofmann rearrangement.
• A protected nitrogen route to a primary amineCarry an imide nitrogen through alkylation and both hydrolytic acyl cleavages without confusing alkyl C–N retention with acyl C–N loss.
• Reduce an amide all the way to an amineExplain why LiAlH₄ turns an amide into an amine rather than an alcohol by following the iminium ion that forms after the first hydride.
• Butan-1-amine from 1-azidobutaneDraw hydride delivery to the carbon-bound azide nitrogen with loss of N2, and protonation by water to give butan-1-amine.
• Staudinger reduction to butan-1-amineDraw phosphine attack on the azide, N2 loss through a four-membered ring to the iminophosphorane, and its hydrolysis to butan-1-amine and triphenylphosphine oxide.

Sulfonamides, N-nitrosation, diazonium and indoles

• Transforming a secondary amine at sulfurComplete sulfonamide formation at an expanded-valence sulfur center and identify why the product has no N–H acidity.
• A nitrogen–nitrogen bond from a secondary amineGenerate a nitrosating electrophile from nitrous acid and distinguish secondary-amine nitrosation from primary-amine diazonium chemistry.
• Two nitrogen origins in an aryl diazonium ionCarry 4-ethylaniline through nitrosation, solvent-mediated tautomerization, and dehydration while conserving both nitrogens and showing why acid is consumed overall.
• Fischer indole synthesis: follow the two nitrogensTurn acetophenone and phenylhydrazine into 2-phenylindole through hydrazone formation, ene-hydrazine tautomerization, a [3,3] rearrangement, cyclization and ammonia loss, tracking both nitrogen atoms and every explicit proton.
• Methyl yellow by azo couplingDraw the para attack of N,N-dimethylaniline on the terminal nitrogen of benzenediazonium and the loss of the ring hydrogen to acetate, giving methyl yellow.
• Butan-1-ol from butan-1-amine and nitrous acidDraw nitrosonium formation from nitrous acid, N-nitrosation of butan-1-amine, the proton transfers to the butyldiazonium ion, and displacement of N2 by water to give butan-1-ol.
• 2,5-Dimethylpyrrole by the Paal–Knorr synthesisDraw ammonia adding to one ketone, ring closure of the nitrogen onto the second ketone, and the two dehydrations and deprotonations that give 2,5-dimethyl-1H-pyrrole.
• N,N-Diethyl tosylamideDraw diethylamine attacking the sulfur of tosyl chloride with loss of chloride, and pyridine removing the N–H proton to give N,N-diethyl-4-methylbenzenesulfonamide.

Hofmann and Cope eliminations, N-oxides

• Trimethylamine N-oxideDraw nucleophilic attack of trimethylamine on hydrogen peroxide and the deprotonation that gives trimethylamine N-oxide.
• But-1-ene by Cope eliminationDraw oxidation of N,N-dimethylbutan-2-amine to its N-oxide and the cyclic syn elimination in which the oxide oxygen removes a β-hydrogen, giving but-1-ene.
• But-1-ene by Hofmann elimination of butan-2-amineExcess CH3I/K2CO3 first converts butan-2-amine into N,N-dimethylbutan-2-amine. Draw the third SN2 methylation to the quaternary ammonium salt and the Hofmann E2 in which hydroxide removes a terminal methyl hydrogen as trimethylamine leaves, giving but-1-ene.

Alquilação de aminas e adição aza-Michael

• 1-Amino-2-metilpropan-2-ol a partir do 2,2-dimetiloxiranoDesenhe a amônia abrindo o 2,2-dimetiloxirano no carbono menos impedido e as transferências de próton que dão o 1-amino-2-metilpropan-2-ol.
• Azida de benzila a partir do brometo de benzila por SN2Desenhe o deslocamento SN2, em uma etapa, do brometo do brometo de benzila pela azida, que dá a azida de benzila.
• trans-2-Azidociclopentanol pela abertura de um epóxido com azidaDesenhe a abertura SN2 anti do óxido de ciclopenteno pela azida e a protonação pelo amônio que dá o trans-2-azidociclopentanol.
• (S)-2-Azidobutano a partir do tosilato de (R)-butan-2-ila por SN2Desenhe o ataque da azida pelo lado de trás ao tosilato de (R)-butan-2-ila e mostre a inversão que dá o (S)-2-azidobutano.
• trans-2-(Dimetilamino)ciclo-hexanol a partir do óxido de ciclo-hexenoDesenhe a abertura anti do óxido de ciclo-hexeno pela dimetilamina e o revezamento de próton que dá o trans-2-(dimetilamino)ciclo-hexanol.
• N-Benzilpiperidina por alquilação SN2 da piperidinaDesenhe o ataque SN2 da piperidina ao brometo de benzila e a desprotonação pelo carbonato que fornece a N-benzilpiperidina.

Sulfonamidas, N-nitrosação, diazônio e indóis

• Fluorobenzeno pela reação de Balz–SchiemannDesenhe a perda de N2 do tetrafluoroborato de benzenodiazônio, formando o cátion fenila, e sua captura pelo fluoreto do tetrafluoroborato, dando fluorobenzeno.
• 4-Clorofenol a partir do 4-clorobenzenodiazônio em ácido quenteDesenhe a perda de N2 do 4-clorobenzenodiazônio, a captura do cátion arila pela água e a desprotonação do íon oxônio ao 4-clorofenol.
• Bifenila pela arilação de Gomberg–Bachmann do benzenoDesenhe a adição de hidróxido ao benzenodiazônio, a homólise do benzenodiazo-hidróxido ao radical fenila e N2, a adição do radical ao benzeno e a abstração de hidrogênio que dá a bifenila.

Rearranjos: Curtius, Beckmann e Hofmann

• Acetanilida pelo rearranjo de Beckmann da oxima da acetofenonaDesenhe a protonação da (E)-oxima da acetofenona, a migração do grupo fenila anti para o nitrogênio enquanto a água sai, a captura do íon nitrílio pela água e as transferências de próton que dão a acetanilida.
• N-Fenilcarbamato de etila pelo rearranjo de CurtiusDesenhe a migração concertada da fenila na azida de benzoíla com perda de N2, a adição de etanol ao isocianato de fenila e o revezamento de próton de O para N que dá o N-fenilcarbamato de etila.
• Ciclo-hexilamina pelo rearranjo de Hofmann de uma amidaDesenhe a N-bromação da ciclo-hexanocarboxamida em meio básico, a migração do grupo ciclo-hexila para o nitrogênio com perda de brometo e a hidrólise com perda de CO2 até a ciclo-hexilamina.
• Ácido antranílico por rearranjo de Hofmann da ftalimidaDesenhe a abertura da ftalimida pelo hidróxido, a N-cloração e a migração da arila até o isocianato, a hidrólise com perda de CO2 e o tratamento (workup) ácido que fornece o ácido antranílico.
• Anilina por rearranjo de Lossen de um benzo-hidroxamatoDesenhe a desprotonação do ácido O-acetilbenzo-hidroxâmico, a migração da fenila com perda de acetato até o isocianato de fenila e a adição de hidróxido seguida de descarboxilação que fornecem a anilina.
• Íon anilínio a partir do ácido benzoico pela reação de SchmidtDesenhe o íon acílio formado a partir do ácido benzoico, a adição de HN3, a migração da fenila com perda de N2 e a hidratação e descarboxilação que deixam o íon anilínio.
• δ-Valerolactama a partir da ciclopentanona pela reação de SchmidtDesenhe a adição de HN3 à ciclopentanona protonada, a perda de água, a migração de um carbono do anel com perda de N2 até o íon nitrílio, e a adição de água e a tautomerização que fornecem a δ-valerolactama.

Rearrangements: Curtius, Beckmann and Hofmann

• Caprolactam by the Beckmann rearrangementDraw protonation of the oxime OH, the concerted ring-carbon migration to nitrogen as water leaves, capture of the nitrilium ion by water, and the proton transfers that give caprolactam.
• Ethylamine by the Curtius rearrangementDraw formation of propanoyl azide, the concerted migration of ethyl to nitrogen with loss of N2, water addition to ethyl isocyanate, and decarboxylation to ethylamine.
• Aniline by Hofmann rearrangement of benzamideDraw N-bromination of benzamide in base, migration of phenyl to nitrogen with loss of bromide to phenyl isocyanate, and hydrolysis with loss of CO2 to aniline.

Ciclizações de Pictet–Spengler e Bischler–Napieralski

• Di-hidroisoquinolina pela ciclização de Bischler–NapieralskiDesenhe a ativação da N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]acetamida pelo POCl3, a formação do íon nitrílio, o fechamento do anel pelo ataque do areno a ele e a rearomatização à 6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-di-hidroisoquinolina.

Eliminações de Hofmann e Cope, N-óxidos

• 3-Metilciclo-hexeno pela eliminação de Cope (N-óxido cis)Desenhe a eliminação syn do N-óxido da cis-N,N,2-trimetilciclo-hexan-1-amina, em que o óxido remove o hidrogênio de C6 na sua própria face, dando 3-metilciclo-hexeno.
• Ciclo-hexeno pela eliminação de Cope de um N-óxido de aminaDesenhe a oxidação da N,N-dimetilciclo-hexilamina ao seu N-óxido e a eliminação syn cíclica em que o oxigênio do óxido remove um hidrogênio β do anel, dando ciclo-hexeno e N,N-dimetil-hidroxilamina.

Aminação redutiva

• N-Metilpiperidina pela metilação de Eschweiler–ClarkeDesenhe a adição da piperidina ao formaldeído, as transferências de próton com ácido fórmico e a perda de água que levam ao íon imínio, e a transferência de hidreto do formiato com perda de CO2 que dá a N-metilpiperidina.
• N-Isopropilanilina por aminação redutiva da acetonaDesenhe a adição da anilina à acetona, as transferências de próton mediadas pelo ácido acético e a perda de água até o íon imínio, e a transferência de hidreto do NaBH(OAc)3 que fornece a N-isopropilanilina.
• N-Benzil-1-feniletilamina por aminação redutivaDesenhe a adição da benzilamina à acetofenona, as transferências de próton mediadas pelo ácido acético, a perda de água até o íon imínio e a transferência de hidreto do NaBH3CN que fornece a N-benzil-1-feniletilamina.
• 4-Benzilmorfolina por aminação redutiva do benzaldeídoDesenhe a adição da morfolina ao benzaldeído, a transferência de próton mediada pela amina, a perda de hidróxido até o íon imínio e a transferência de hidreto do NaBH(OAc)3 que fornece a 4-benzilmorfolina.
• N,N-Dimetilciclopentilamina por aminação redutivaDesenhe a adição da dimetilamina à ciclopentanona, as transferências de próton e a perda de água até o íon imínio, e a transferência de hidreto do NaBH3CN que fornece a N,N-dimetilciclopentilamina.
• 2-Metilpirrolidina por aminação redutiva intramolecularDesenhe a amina da 5-aminopentan-2-ona se fechando sobre a própria cetona, as transferências de próton e a perda de água até o íon imínio cíclico, e a transferência de hidreto que fornece a 2-metilpirrolidina.
• N-Benzil-2-metilpropan-1-amina por aminação redutivaDesenhe a condensação da benzilamina com o isobutiraldeído até a imina, a transferência de hidreto do NaBH(OAc)3 e a protonação do nitrogênio que fornecem a N-benzil-2-metilpropan-1-amina.
• Fenilalaninato por aminação redutiva do ácido fenilpirúvicoDesenhe a amônia desprotonando o ácido fenilpirúvico e se adicionando à cetona, a perda de água mediada pelo amônio até o íon imínio e a transferência de hidreto que fornece o fenilalaninato.

Protecting amines: Fmoc, Boc and Cbz

• Fmoc protection of glycine methyl esterDraw addition of the glycine methyl ester nitrogen to the carbonyl of Fmoc-Cl, loss of chloride, and deprotonation by bicarbonate to give the Fmoc carbamate.

Reduções, rotas de Hofmann e de Gabriel

• N-Butilftalimida pela alquilação de Gabriel do 1-bromobutanoDesenhe a etapa SN2 única em que o ânion ftalimida desloca o brometo do 1-bromobutano, dando a N-butilftalimida.
• Butan-1-amina pela hidrazinólise da N-butilftalimidaDesenhe as duas substituições acílicas pela hidrazina (procedimento de Ing–Manske) que clivam a N-butilftalimida em butan-1-amina e ftal-hidrazida.

Eliminações de Hofmann e de Cope, N-óxidos

• (E)-1-Fenilpropeno por eliminação de HofmannDesenhe a E2 do hidróxido de N,N,N-trimetil-1-fenilpropan-2-amínio, na qual o hidróxido remove um hidrogênio benzílico, formando o (E)-1-fenilpropeno conjugado e trimetilamina.
• N,N-Dimetilpent-4-en-1-amina por Hofmann com abertura de anelDesenhe a E2 de Hofmann com abertura de anel do hidróxido de N,N-dimetilpiperidínio, na qual o hidróxido remove um β-hidrogênio do anel e a ligação C–N do anel se rompe, formando N,N-dimetilpent-4-en-1-amina.
• Pent-1-eno por eliminação de HofmannDesenhe a E2 de Hofmann do hidróxido de N,N,N-trimetilpentan-2-amínio, na qual o hidróxido remove um hidrogênio da metila terminal enquanto a trimetilamina sai, formando pent-1-eno.
• 2-Metilbut-1-eno por eliminação de HofmannDesenhe a E2 de Hofmann do hidróxido de N,N,N,2-tetrametilbutan-2-amínio, na qual o hidróxido remove um hidrogênio de metila, formando 2-metilbut-1-eno e trimetilamina.

Ciclizações de Pictet–Spengler e de Bischler–Napieralski

• 6,7-Dimetoxi-THIQ por ciclização de Pictet–SpenglerDesenhe a formação do íon imínio catalisada por ácido a partir de 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina e formaldeído, o fechamento do anel do areno rico em elétrons sobre o carbono do imínio e a rearomatização até a 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina.
• 1-Metil-tetra-hidro-β-carbolina por Pictet–SpenglerDesenhe a formação do íon imínio catalisada por TFA a partir de triptamina e acetaldeído, o ataque do C2 do indol ao carbono do imínio e a rearomatização até o 1-metil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol.

Ritter reaction and nitrilium ions

• N-tert-Butylacetamide by the Ritter reactionDraw ionisation of tert-butanol to the tert-butyl cation, its capture by acetonitrile nitrogen, addition of water to the nitrilium ion, and the proton transfers to N-tert-butylacetamide.

Reductions, Hofmann and Gabriel routes

• Map a nitrile reductionRetain the nitrile carbon when predicting a primary amine.

Reduções: nitro, nitrila, amida, azida, oxima

• Redução da N-etilpropanamida com LiAlH4Preveja a amina formada quando o LiAlH4 reduz a amida secundária N-etilpropanamida.
• Redução da oxima da ciclo-hexanona com LiAlH4Preveja o produto da redução da oxima da ciclo-hexanona com LiAlH4.

Formação de diazônio e substituições

• Acoplamento azo do benzenodiazônio com fenolPreveja o corante azo formado quando um íon diazônio se acopla ao fenol.
• Fenol a partir do hidrogenossulfato de benzenodiazônioPreveja o produto do aquecimento de um sal de arenodiazônio em água.
• Bromação de Sandmeyer do benzenodiazônioPreveja o produto de uma reação de Sandmeyer com brometo de cobre(I).
• Cianação de Sandmeyer do 4-metilbenzenodiazônioPreveja a arilnitrila formada em uma reação de Sandmeyer com cianeto de cobre(I).

Rearranjos de Hofmann e de Curtius

• Rearranjo de Curtius da azida de butanoílaPreveja a amina formada quando uma acilazida sofre rearranjo de Curtius e hidrólise.
• Rearranjo de Hofmann da hexanamidaPreveja a amina formada no rearranjo de Hofmann da hexanamida.

SN2 alkylation

• Gabriel synthesis with benzyl bromidePredict the amine released by a Gabriel synthesis using benzyl bromide.
• Ammonia with excess methyl iodidePredict the final product when ammonia is treated with excess iodomethane.

Eliminação de Hofmann

• Eliminação de Hofmann da butan-2-aminaPreveja o alceno principal da eliminação de Hofmann de uma amina em carbono secundário.
• Ordene as etapas de uma eliminação de HofmannColoque as etapas de reagentes de uma eliminação de Hofmann na ordem correta.
• Abertura de anel de Hofmann da N-metilpiperidinaPreveja o produto de uma eliminação de Hofmann em uma amina cíclica.

Reductions: nitro, nitrile, amide, azide, oxime

• Reduce nitrobenzenePredict the product of reducing nitrobenzene with Fe/HCl.

N-nitrosação, sulfonamidas/teste de Hinsberg

• Ácido nitroso com dimetilaminaPreveja o produto da reação de uma amina secundária com ácido nitroso.
• Tosilação da dietilamina a uma sulfonamidaPreveja a sulfonamida formada a partir de um cloreto de sulfonila e uma amina secundária.

Reductive amination

• Reductive amination of benzaldehydePredict the primary amine formed by reductive amination of benzaldehyde with ammonia.
• Secondary amine by reductive aminationPredict the secondary amine formed from cyclohexanone and methylamine.

Reductive amination

• Classify the reductive-amination productDetermine amine degree from retained nitrogen substituents.

N-nitrosação, sulfonamidas/teste de Hinsberg

• Teste de Hinsberg para uma amina secundáriaClassifique uma amina a partir do seu comportamento no teste de Hinsberg.

Reduções: nitro, nitrila, amida, azida, oxima

• Quais reduções fornecem uma amina primária?Classifique as aminas formadas pela redução de um nitrocomposto, de uma nitrila e de uma amida.

SN2 alkylation

• Which halide works for SN2 amine synthesis?Classify alkyl halides as suitable or unsuitable for SN2 N-alkylation with azide.

• Compare two reduction routesDistinguish retained nitrogen substitution in amide and nitrile reduction.

Reduções: nitro, nitrila, amida, azida, oxima

• Carbonos na amina obtida da pentanonitrilaConte os carbonos da amina primária formada pela redução da pentanonitrila com LiAlH4.

Rearranjos de Hofmann e de Curtius

• Contagem de carbonos após o rearranjo de Hofmann da benzamidaConte os carbonos que permanecem quando uma amida sofre rearranjo de Hofmann.

• Diagnose an alkylation planRecognize the SN2 boundary for tertiary alkyl electrophiles.

• Track a migrating carbon skeletonContrast one-carbon-shortening rearrangement with carbon-retaining reduction.

Reductive amination

• Choose a carbonyl partnerWork backward from an amine to reductive-amination partners.
• Pick the reductive-amination partnersIdentify carbonyl and amine partners that give N-ethylbutan-2-amine by reductive amination.

Reductive amination

• Plan a controlled tertiary amineChoose reductive amination when a single tertiary-amine product is desired.

SN2 alkylation

• Clean primary amine from an alkyl bromideChoose the azide route to make a primary amine without overalkylation.

Proteção de aminas

• Proteção e remoção do Boc na benzilaminaEscolha as condições para instalar e para remover um grupo Boc em uma amina.
• Remoção do grupo Cbz do éster metílico da N-Cbz-alaninaEscolha as condições que removem um grupo protetor Cbz mantendo um éster intacto.
• Remoção do Fmoc na síntese de peptídeos em fase sólidaEscolha o reagente que remove um grupo Fmoc mantendo intacta a proteção de cadeia lateral do tipo Boc.

Formação de diazônio e substituições

• Reagentes de diazotação da anilinaEscolha os reagentes que convertem a anilina em cloreto de benzenodiazônio.

Retrossíntese / escolha de rota para uma amina-alvo

• Síntese da 4-bromoanilina a partir do nitrobenzenoOrdene as etapas de uma rota com proteção do nitrobenzeno até a 4-bromoanilina.
• Rota para a hexan-1-amina a partir do 1-bromopentanoEscolha uma rota para amina primária que também adicione o carbono necessário.
• Rota para a N,N-dimetilciclo-hexanaminaEscolha uma rota limpa para uma amina terciária específica.

Amine alkylation and aza-Michael addition

• Explain a product mixtureIdentify why direct amine alkylation lacks intrinsic single-alkylation control.

SN2 alkylation

• Why Gabriel avoids overalkylationExplain why the Gabriel synthesis stops after a single N-alkylation.

Eliminação de Hofmann

• Por que a eliminação de Hofmann dá o alceno menos substituídoExplique a regioquímica anti-Zaitsev da eliminação de Hofmann.

Reductive amination

• Why use NaBH3CN?Explain why NaBH3CN is chosen for one-pot reductive amination.