Caminhos de substituição

SN2 basics: hydroxide, cyanide and iodide

• Displace bromide at methyl carbonDraw simultaneous nucleophile attack and leaving-group departure in SN2.
• Extend the chain with cyanideUse the carbon end of an ambident nucleophile and retain the nitrile triple bond.
• Exchange one halide for anotherDistinguish a nucleophilic halide from the departing halide while conserving both ions.
• Invert a carbon by SN2Draw a backside attack and see how it flips the arrangement around carbon.
• Displace a sulfonate leaving groupTreat a sulfonate ester as an alkyl halide equivalent whose resonance-stabilized anion leaves during carbon SN2.
• Cyanide displaces bromide from (1-bromoethyl)benzeneDraw the one-step SN2 displacement of bromide from (1-bromoethyl)benzene by cyanide, giving 2-phenylpropanenitrile.
• Hex-2-yne from 1-bromopropane and sodium propynideDraw the SN2 attack of the propynide carbanion on 1-bromopropane that forms the new C–C bond of hex-2-yne.
• Cyanide displaces bromide, not chlorideDraw the SN2 step in which cyanide attacks the CH2Br carbon of 1-bromo-3-chloropropane and bromide leaves, giving 4-chlorobutanenitrile.
• Cyanide on 1-bromobutaneDraw the concerted SN2 step in which the carbon lone pair of cyanide attacks C1 of 1-bromobutane and bromide leaves, giving pentanenitrile (one carbon longer).
• Cyanide on 2-octyl mesylate with inversionDraw cyanide displacing mesylate from (R)-octan-2-yl mesylate with backside attack, giving (S)-2-methyloctanenitrile.
• Bromocyclopentane from cyclopentyl tosylate and LiBrDraw the SN2 step in which bromide displaces tosylate from cyclopentyl tosylate in acetone to give bromocyclopentane.
• Hydroxide displaces bromide from 1-bromopropaneDraw the single concerted SN2 step in which hydroxide attacks the CH2 carbon of 1-bromopropane from the back side and bromide leaves, giving propan-1-ol.
• Methanol from chloromethane and hydroxideDraw the single concerted SN2 step in which hydroxide replaces chloride on chloromethane to give methanol.
• Hydroxide on (chloromethyl)cyclohexaneDraw hydroxide displacing chloride from the CH2 carbon of (chloromethyl)cyclohexane to give cyclohexylmethanol.
• Hydroxide on 1-bromo-2-methylpropane (β-branched)Draw the SN2 step of hydroxide on 1-bromo-2-methylpropane, giving 2-methylpropan-1-ol, and recognize why β-branching slows it.
• Finkelstein on 2-bromobutane with inversionDraw iodide attacking (S)-2-bromobutane from the back side to give (R)-2-iodobutane with inversion of configuration.
• Iodide displaces tosylateDraw iodide attacking C1 of butyl tosylate and breaking the C–O bond, releasing tosylate and forming 1-iodobutane.
• Pentanenitrile from 1-chlorobutane with iodide catalysisDraw both SN2 steps by which catalytic iodide speeds the conversion of 1-chlorobutane to pentanenitrile, showing iodide regenerated.

SN1 solvolysis and rearrangement

• Follow an ionization-and-capture branchRetain charges and spectator ions throughout an SN1 alcohol-forming branch.
• Make an alcohol after a shiftDraw bromide leaving, a hydride shift, water attack and proton loss to make the rearranged alcohol.
• Follow the other end of an allylic ionDistinguish resonance redistribution from rearrangement while forming a transposed substitution product.
• Solvolysis with a methyl shiftCarry a secondary cation next to a quaternary carbon through a 1,2-methyl shift, methanol capture and proton transfer to solvent.
• Lose a configuration through a planar cationExplain why an SN1 reaction of one enantiomer gives both enantiomers of the product by following the planar carbocation.
• Ionize a primary benzylic bromideExplain why a primary benzylic halide can ionize in water, then complete water capture and deprotonation to the alcohol.
• SN1 ethanolysis of tert-butyl bromideDraw the SN1 solvolysis of tert-butyl bromide in ethanol: ionisation to the carbocation, capture by ethanol, and deprotonation of the oxonium ion by ethanol.
• Tertiary cyclic chloride hydrolysisDraw ionization of 1-chloro-1-methylcyclohexane, capture of the ring cation by water, and deprotonation to 1-methylcyclohexan-1-ol.
• Ethanolysis of 1-phenylethyl bromide racemizesDraw ionization of enantiopure (1-bromoethyl)benzene, capture of the planar cation by ethanol, and deprotonation, giving racemic (1-ethoxyethyl)benzene.
• Acetolysis of a tertiary bromideDraw ionization of 2-bromo-2-methylbutane, capture of the tertiary cation by the carbonyl oxygen of acetic acid, and deprotonation to 2-methylbutan-2-yl acetate.
• Hydrolysis of 3-chloro-3-ethylpentaneDraw ionization of 3-chloro-3-ethylpentane, capture of the tertiary cation by water, and deprotonation to 3-ethylpentan-3-ol.
• Allylic cation gives two alcoholsDraw ionization of 3-bromo-3-methylbut-1-ene, the resonance form of the allylic cation, capture by water at the primary end and deprotonation to 3-methylbut-2-en-1-ol.
• Diphenylmethanol by hydrolysis of bromodiphenylmethaneDraw the SN1 hydrolysis of bromodiphenylmethane: ionization to the diphenylmethyl cation, capture by water, and deprotonation to diphenylmethanol.
• Benzyl chloride hydrolysis via benzyl cationDraw ionization of benzyl chloride to the benzyl cation, capture by water, and deprotonation to benzyl alcohol.
• Cyclohexyl formate by solvolysis of bromocyclohexane in formic acidDraw the SN1 formolysis of bromocyclohexane: ionization, capture of the cyclohexyl cation by formic acid, and deprotonation to cyclohexyl formate.
• Competing SN1 and E1 in ethanolDraw ionization of tert-butyl bromide in hot ethanol, then ethanol removing a β-hydrogen from the cation to give 2-methylpropene (the E1 branch).
• 2-Methoxy-2-methylbutane by methanolysis of 2-bromo-2-methylbutaneDraw the three SN1 steps for 2-bromo-2-methylbutane in methanol: ionization, capture of the tertiary cation by methanol, and deprotonation to 2-methoxy-2-methylbutane.
• tert-Butyl bromide hydrolysisDraw the three SN1 steps for tert-butyl bromide in water: ionization to the tert-butyl cation, capture of the cation by water, and deprotonation of the oxonium ion to tert-butyl alcohol.
• Azide captures the tert-butyl cationDraw ionization of tert-butyl chloride and capture of the tert-butyl cation by a terminal nitrogen of azide, giving 2-azido-2-methylpropane.
• tert-Butyl chloride ethanolysisDraw the three SN1 steps for tert-butyl chloride in ethanol: ionization, capture of the cation by ethanol, and deprotonation of the oxonium ion to tert-butyl ethyl ether.
• Trityl chloride methanolysisDraw ionization of triphenylmethyl chloride, capture of the trityl cation by methanol, and deprotonation to methoxytriphenylmethane.

SN2 with heteroatom nucleophiles

• Preserve an adjacent double bondApply sulfur nucleophilicity to direct allylic SN2 rather than adding to the unactivated alkene.
• Make an ester without attacking an acyl carbonDistinguish carboxylate O-alkylation at sp3 carbon from nucleophilic acyl substitution.
• Install nitrogen with azideChoose a terminal azide nitrogen as the SN2 nucleophile and assign formal charges across the N=N⁺=N⁻ unit of the alkyl azide.
• Make a thioether with a sulfur anionRelate thiolate size, polarizability and weak basicity to clean SN2 formation of a dialkyl sulfide.
• Azide displaces tosylate from cyclohexyl tosylateDraw the one-step SN2 attack of azide on cyclohexyl tosylate that expels the tosylate anion and gives azidocyclohexane.
• Methanethiolate displaces chloride from benzyl chlorideDraw the single SN2 step in which methanethiolate attacks benzyl chloride and chloride leaves, giving benzyl methyl sulfide.
• Ethyl azide from ethanol via its mesylateDraw mesylation of ethanol with MsCl and Et3N, then the SN2 attack of azide that gives ethyl azide.
• Acetate O-alkylation by 1-bromobutaneDraw the SN2 step in which an acetate oxygen attacks 1-bromobutane, displacing bromide to give butyl acetate.
• Azide on 1-iodopentaneDraw the concerted backside attack of azide on the CH2–I carbon of 1-iodopentane with loss of iodide, giving 1-azidopentane.
• Azide on 2-iodohexane with inversionDraw azide attacking (S)-2-iodohexane from the back side to give (R)-2-azidohexane with inverted configuration.
• Benzyl azide from benzyl tosylate and sodium azideDraw the SN2 displacement of tosylate from benzyl tosylate by azide to give benzyl azide.
• Cyclohexanethiol from bromocyclohexane and NaSHDraw the one-step backside displacement of bromide from bromocyclohexane by hydrosulfide to give cyclohexanethiol.
• Thiolate on 1-chloropropaneDraw the SN2 step in which ethanethiolate displaces chloride from 1-chloropropane to make ethyl propyl sulfide.
• HS⁻ on 2-bromooctane with inversionDraw hydrosulfide displacing bromide from (S)-2-bromooctane with inversion to give (R)-octane-2-thiol.
• Hydrosulfide on 2-bromopropaneDraw the concerted backside attack of hydrosulfide on the secondary carbon of 2-bromopropane, giving propane-2-thiol.
• Cyclohexanecarbonitrile from cyclohexanol via its tosylateDraw tosylation of cyclohexanol with TsCl and pyridine, then the SN2 displacement of tosylate by cyanide to cyclohexanecarbonitrile.

Ethers and ring closures

• Close a sulfur-containing ringIdentify an intramolecular SN2 pair source and count the ring atoms rather than adding a second molecule.
• Join an alkoxide to a primary bromideBuild an unsymmetrical ether by alkoxide SN2 at a primary carbon and explain why the unhindered bromide favors substitution over elimination.
• Couple two alcohols into an etherMake a symmetrical ether from a primary alcohol by using one alcohol molecule as the nucleophile and a protonated one as the electrophile.
• Close an epoxide from the back sideExplain why a trans cyclic halohydrin closes to an epoxide: the alkoxide must reach the C–Cl carbon from the face opposite chlorine, as in any SN2.
• Deprotonate, then close a six-membered etherGenerate an alkoxide irreversibly with hydride and close a six-membered cyclic ether by intramolecular SN2 at the tethered primary carbon.
• Acid-catalysed hydrolysis of ethylene oxideDraw protonation of the ethylene oxide oxygen, backside attack of water on a ring carbon, and deprotonation of the oxonium ion to ethylene glycol.
• 3-Hydroxybutanenitrile from 2-methyloxirane and cyanideDraw cyanide opening 2-methyloxirane at the CH2 carbon and the protonation of the alkoxide that gives 3-hydroxybutanenitrile.
• Ethoxide on benzyl chlorideDraw ethoxide displacing chloride from benzyl chloride in one step to form benzyl ethyl ether.
• trans-2-Bromocyclohexanol closes to cyclohexene oxideDraw hydroxide deprotonating trans-2-bromocyclohexan-1-ol, then the alkoxide attacking the neighbouring C–Br carbon from the back side to close cyclohexene oxide.
• Methoxide on allyl bromideDraw methoxide displacing bromide from the CH2 carbon of allyl bromide in one step, giving 3-methoxyprop-1-ene with the C=C unchanged.
• Methoxide on bromoethaneDraw the one-step SN2 in which methoxide displaces bromide from bromoethane, making methoxyethane (bromoethane).
• Methoxide opens ethylene oxideDraw methoxide attacking a ring carbon of ethylene oxide to open the ring, then the alkoxide taking a proton from methanol to give 2-methoxyethanol.
• Phenol → phenoxide → anisoleDraw hydroxide removing the O–H proton of phenol, then phenoxide oxygen attacking iodomethane to give anisole.
• Intramolecular Williamson to oxaneDraw hydroxide deprotonating 5-bromopentan-1-ol, then the alkoxide attacking the CH2Br carbon at the other end of the chain to close oxane.
• Williamson: ethoxide + 1-bromopropaneDraw the single SN2 step in which ethoxide attacks the CH2Br carbon of 1-bromopropane (substrate: 1-bromopropane), forming 1-ethoxypropane.

Neutral nucleophiles and onium salts

• Follow a neutral oxygen nucleophileDistinguish the oxonium product of neutral-nucleophile SN2 from the neutral ether after deprotonation.
• Alkylate a neutral sulfideRecognize a stable cationic substitution product with no proton available for neutralizing deprotonation.
• Methylate ammonia and free the amineSeparate the ammonium ion formed when neutral nitrogen does SN2 from the neutral amine released by a second ammonia, and explain why excess ammonia limits overalkylation.
• Alkylate phosphorus to make a phosphonium saltUse phosphorus as a neutral, highly polarizable SN2 nucleophile and assign the charge of the phosphonium salt that precedes a Wittig reagent.
• Ammonia on benzyl bromide, then proton lossDraw ammonia displacing bromide from benzyl bromide to give a benzylammonium ion, then a second ammonia removing an N–H proton to release benzylamine.
• N,N-Dimethylethanamine from bromoethane and dimethylamineDraw the SN2 alkylation of dimethylamine by bromoethane and the proton transfer to a second dimethylamine that frees N,N-dimethylethanamine.
• Pyridine N-alkylation with 1-bromobutaneDraw the one-step SN2 in which the pyridine nitrogen attacks the CH2Br carbon of 1-bromobutane, giving N-butylpyridinium bromide.
• Trimethylsulfonium iodide from dimethyl sulfide and iodomethaneDraw the single SN2 step in which dimethyl sulfide attacks iodomethane to give trimethylsulfonium iodide.
• Menshutkin: Me3N + MeIDraw trimethylamine attacking iodomethane to form the tetramethylammonium ion and iodide.
• Phosphonium salt formationDraw triphenylphosphine attacking bromoethane to give the ethyltriphenylphosphonium ion and bromide.
• Water on iodomethane, then deprotonationDraw water attacking iodomethane to form a methyloxonium ion, then a second water removing a proton to give methanol.

Activating alcohols for substitution

• Turn a primary OH into a leaving groupConvert a primary alcohol to an alkyl bromide by protonating OH into a water leaving group, then displacing water by backside SN2 without forming a primary carbocation.
• Convert a tertiary alcohol through its cationSequence OH protonation, loss of water to a tertiary carbocation, and bromide capture as three separate SN1 events on a ring alcohol.
• Invert a secondary alcohol with PBr₃Use oxygen attack on PBr₃ to make a leaving group without carbocation formation, then predict inversion at the alcohol carbon from the bromide backside attack.
• Replace OH with Cl using thionyl chlorideActivate a primary alcohol at sulfur with SOCl₂, then replace the C–O bond by chloride SN2 while the leaving group fragments to SO₂ gas.
• 1-bromobutane from butan-1-ol and HBrDraw the protonation of butan-1-ol by HBr and the SN2 displacement of water by bromide that gives 1-bromobutane.
• tert-Butanol + HBrDraw protonation of tert-butyl alcohol by HBr, loss of water to the tert-butyl cation, and capture of the cation by bromide (substrate: tert-butanol with concentrated HBr).
• 1-iodopropane from propan-1-ol and HIDraw the protonation of propan-1-ol by HI and the SN2 displacement of water by iodide that gives 1-iodopropane.
• (R)-2-Bromobutane from (S)-butan-2-ol and PBr3Draw the two substitutions that turn (S)-butan-2-ol into (R)-2-bromobutane with PBr3 and show the inversion at the carbinol carbon (2-butanol).
• 1-Chloropropane from propan-1-ol with thionyl chlorideDraw the four arrow-pushing steps from propan-1-ol to 1-chloropropane with SOCl2 and pyridine: addition at sulfur, chloride loss, deprotonation by pyridine, and the SN2 that releases SO2 (propan-1-ol).

Éteres e fechamentos de anel

• Abertura do 2,2-dimetiloxirano por metanol catalisada por ácidoDesenhe a protonação do 2,2-dimetiloxirano, o ataque do metanol ao carbono terciário e a desprotonação que leva ao 2-metoxi-2-metilpropan-1-ol.
• meso-Butano-2,3-diol a partir do trans-2,3-dimetiloxiranoDesenhe a protonação do trans-2,3-dimetiloxirano, o ataque da água pelo lado de trás com inversão e a desprotonação que leva ao meso-butano-2,3-diol.
• Fechamento de aziridina a partir da 2-cloroetilaminaDesenhe a SN2 intramolecular da 2-cloroetilamina ao íon aziridínio e a desprotonação pelo hidróxido que gera a aziridina.
• Metiloxirano a partir de 1-cloropropan-2-ol e NaOHDesenhe a desprotonação do 1-cloropropan-2-ol pelo hidróxido e o ataque intramolecular, pelo lado de trás, do alcóxido que fecha o metiloxirano.
• Óxido de estireno a partir do 2-bromo-1-feniletanolDesenhe a desprotonação do álcool benzílico do 2-bromo-1-feniletanol e o deslocamento do brometo pelo alcóxido, que forma óxido de estireno.
• Óxido de ciclopenteno a partir do trans-2-bromociclopentanolDesenhe a desprotonação do trans-2-bromociclopentanol e o fechamento anti, pelo lado de trás, do alcóxido sobre o carbono C–Br, que forma óxido de ciclopenteno.
• Fechamento do oxetano a partir de 3-bromopropan-1-olDesenhe a desprotonação do 3-bromopropan-1-ol pelo hidróxido e a SN2 intramolecular lenta que fecha o oxetano.
• Pirrolidina pelo fechamento de anel da 4-clorobutan-1-aminaDesenhe a SN2 intramolecular do nitrogênio amínico da 4-clorobutan-1-amina sobre a C–Cl e a desprotonação do íon pirrolidínio pelo carbonato.
• A azida abre o óxido de cicloexeno: trans-2-azidocicloexanolDesenhe o ataque da azida pelo lado oposto ao óxido de cicloexeno e a protonação do alcóxido pelo amônio, formando o trans-2-azidocicloexanol.
• Dimetilamina abre o óxido de etilenoDesenhe a dimetilamina abrindo o óxido de etileno por SN2 e, em seguida, as duas transferências de próton via água que formam o 2-(dimetilamino)etanol.
• Etanotiolato abre o 2-metiloxirano no CH2Desenhe o etanotiolato atacando o CH2 menos impedido do 2-metiloxirano e o etanol protonando o alcóxido, formando 1-(etiltio)propan-2-ol.
• Metóxido abre o 2,2-dimetiloxirano no CH2Desenhe o metóxido atacando o carbono primário do 2,2-dimetiloxirano e o metanol protonando o alcóxido terciário, formando 1-metóxi-2-metilpropan-2-ol.
• Fenóxido abre o óxido de etileno: 2-fenoxietanolDesenhe o fenóxido de sódio abrindo o óxido de etileno por ataque pelo lado oposto e a água protonando o alcóxido, formando 2-fenoxietanol.
• Formação de tiirano a partir de 2-cloroetanotiolDesenhe a desprotonação do 2-cloroetanotiol pelo hidróxido e a SN2 intramolecular que fecha o tiirano.
• Williamson intramolecular: 4-bromobutan-1-ol a THFDesenhe a desprotonação do 4-bromobutan-1-ol pelo NaH e a SN2 intramolecular que fecha o tetra-hidrofurano.

Nucleófilos neutros e sais de ônio

• Tioanisol a partir de tetrametilamônio e tiofenolatoDesenhe o tiofenolato deslocando trimetilamina do íon tetrametilamônio para formar tioanisol.
• Iodeto de trimetilanilínio a partir de N,N-dimetilanilina e MeIDesenhe a quaternização SN2 da N,N-dimetilanilina pelo iodometano, que forma iodeto de N,N,N-trimetilanilínio.
• Benzilfosfonato de dietila pela reação de Michaelis–ArbuzovDesenhe as duas etapas SN2 da reação de Michaelis–Arbuzov que convertem fosfito de trietila e brometo de benzila em benzilfosfonato de dietila.
• N,N-Dimetilpirrolidínio por Menshutkin intramolecularDesenhe o fechamento de anel 5-exo-tet em que o nitrogênio dimetilamino da 4-cloro-N,N-dimetilbutan-1-amina desloca o cloreto.
• Brometo de S-benzilisotiourônio a partir de tioureiaDesenhe a tioureia atacando o brometo de benzila pelo enxofre e a ressonância que deslocaliza a carga no brometo de S-benzilisotiourônio.
• Monoquaternização do DABCO com cloreto de benzilaDesenhe um nitrogênio do DABCO atacando o cloreto de benzila por SN2 para formar o sal cloreto de DABCO monobenzilado.
• Iodeto de N,N-dimetilpiperidínio a partir de N-metilpiperidinaDesenhe a SN2 de Menshutkin da N-metilpiperidina com o iodometano, que precipita o iodeto de N,N-dimetilpiperidínio.
• Reação de Menshutkin: trietilamina + iodoetanoDesenhe o ataque SN2 da trietilamina ao iodoetano que forma o iodeto de tetraetilamônio.
• Brometo de butiltrifenilfosfônio a partir de 1-bromobutanoDesenhe a trifenilfosfina deslocando o brometo do 1-bromobutano para formar o brometo de butiltrifenilfosfônio.
• Brometo de benziltrifenilfosfônio a partir de PPh3 e brometo de benzilaDesenhe o ataque SN2 da trifenilfosfina ao brometo de benzila que forma o brometo de benziltrifenilfosfônio.
• Sal de fosfônio a partir de PPh3 e bromoacetato de etilaDesenhe a trifenilfosfina atacando o carbono α do bromoacetato de etila por SN2 para formar o sal de (etoxicarbonilmetil)trifenilfosfônio.
• Brometo de benzildimetilsulfônio a partir de sulfeto de dimetilaDesenhe o sulfeto de dimetila deslocando o brometo do brometo de benzila por SN2, formando brometo de benzildimetilsulfônio.
• Sal de sulfônio a partir de sulfeto de dimetila e bromoacetato de etilaDesenhe o sulfeto de dimetila deslocando o brometo do bromoacetato de etila, formando brometo de (etoxicarbonilmetil)dimetilsulfônio.
• Anisol a partir de fenóxido e trimetilsulfônioDesenhe o fenóxido deslocando o sulfeto de dimetila do íon trimetilsulfônio, formando anisol.
• Iodeto de S-metiltetra-hidrotiofênio a partir de THT e MeIDesenhe o ataque SN2 do enxofre do tetra-hidrotiofeno ao iodometano, que forma iodeto de S-metiltetra-hidrotiofênio.

Ativação de álcoois para substituição

• HBr com (S)-1-feniletanol dá brometo racêmicoDesenhe o mecanismo SN1 pelo qual HBr concentrado converte o (S)-1-feniletanol em (1-bromoetil)benzeno racêmico, via cátion benzílico.
• HBr com (S)-2-metilbutan-1-ol preserva o estereocentroDesenhe a protonação e o deslocamento SN2 que convertem o (S)-2-metilbutan-1-ol em (S)-1-bromo-2-metilbutano e explique por que o estereocentro não muda.
• HBr com (R)-3-metil-hexan-3-ol dá brometo racêmicoDesenhe o mecanismo SN1 pelo qual o HBr converte o (R)-3-metil-hexan-3-ol em 3-bromo-3-metil-hexano racêmico.
• Reagente de Lucas com (R)-butan-2-ol dá cloreto racêmicoDesenhe o mecanismo do reagente de Lucas, em que o ZnCl2 ativa o (R)-butan-2-ol, o cátion sec-butila se forma e o cloreto dá 2-clorobutano racêmico.
• (S)-2-Azidopropilbenzeno a partir de (R)-1-fenilpropan-2-olDesenhe a mesilação do (R)-1-fenilpropan-2-ol com MsCl e Et3N e, em seguida, a SN2 com azida que forma o (S)-(2-azidopropil)benzeno com inversão.
• A mesilação do cis-4-metilcicloexanol mantém o isômero cisDesenhe a mesilação do cis-4-metilcicloexanol com MsCl e Et3N e mostre por que o mesilato continua sendo o isômero cis.
• trans-4-Metilcicloexanol a sulfeto cis via mesilatoDesenhe a mesilação do trans-4-metilcicloexanol e o ataque SN2 do tiofenóxido que inverte o carbono do anel e forma o sulfeto cis.
• PBr3 com (R)-1-cicloexiletanol, com inversãoDesenhe o mecanismo do PBr3 que transforma o (R)-1-cicloexiletanol em (S)-(1-bromoetil)cicloexano com inversão no carbono carbinólico.
• PBr3 com (S)-1-feniletanol, com inversãoDesenhe o mecanismo do PBr3 que transforma o (S)-1-feniletanol em (R)-(1-bromoetil)benzeno e mostre o ataque pelo lado oposto no carbono benzílico.
• PBr3 com (R)-3-metilbutan-2-ol: inversão, sem deslocamentoDesenhe o mecanismo do PBr3 que converte o (R)-3-metilbutan-2-ol em (S)-2-bromo-3-metilbutano e explique por que não ocorre deslocamento de hidreto.
• O PBr3 converte o cis-4-metilcicloexanol no brometo transDesenhe as duas substituições pelas quais o PBr3 transforma o cis-4-metilcicloexanol em trans-1-bromo-4-metilcicloexano e mostre a inversão no carbono do anel.
• SOCl2/piridina com (S)-2-metilbutan-1-olDesenhe as quatro etapas do (S)-2-metilbutan-1-ol ao (S)-1-cloro-2-metilbutano com SOCl2 e piridina e explique por que o estereocentro não se altera.
• SOCl2/piridina com cis-4-terc-butilciclo-hexanolDesenhe as quatro etapas pelas quais SOCl2 e piridina convertem o cis-4-terc-butilciclo-hexanol em trans-1-terc-butil-4-clorociclo-hexano com inversão.
• SOCl2 e piridina: (R)-octan-2-ol a (S)-2-cloro-octanoDesenhe a conversão do (R)-octan-2-ol em (S)-2-cloro-octano com SOCl2 e piridina: adição ao enxofre, perda de cloreto, desprotonação pela piridina e SN2 pelo lado oposto pelo cloreto, que libera SO2.
• SOCl2 sem piridina: (R)-octan-2-ol com retenção (SNi)Desenhe a conversão do (R)-octan-2-ol em (R)-2-cloro-octano com SOCl2 e sem piridina: formação do clorossulfito e, em seguida, entrega do cloreto pela face frontal por meio de um par iônico íntimo (SNi), com retenção.
• Tosilação do (S)-butan-2-ol com retençãoDesenhe as duas etapas que convertem o (S)-butan-2-ol em tosilato de (S)-butan-2-ila com TsCl e piridina, e explique por que o estereocentro é mantido.
• (R)-2-Iodo-hexano a partir de (S)-hexan-2-ol via tosilatoDesenhe a tosilação do (S)-hexan-2-ol e o ataque do iodeto pelo lado oposto em acetona, que forma (R)-2-iodo-hexano.
• A tosilação do (−)-mentol mantém sua configuraçãoDesenhe a tosilação do (−)-mentol com TsCl e piridina, o ataque do oxigênio ao enxofre e a desprotonação, e explique por que o tosilato de mentila mantém os três estereocentros.
• (S)-2-Azidopentano a partir de (R)-pentan-2-ol via tosilatoDesenhe a tosilação do (R)-pentan-2-ol com TsCl e piridina e, em seguida, o ataque SN2 da azida que inverte o estereocentro, formando (S)-2-azidopentano.
• trans-4-terc-Butilciclo-hexanol ao cloreto cisDesenhe a tosilação do trans-4-terc-butilciclo-hexanol e o ataque axial do cloreto pelo lado oposto, que forma cis-1-terc-butil-4-clorociclo-hexano.

Solvólise SN1 e rearranjo

• 1-Metilciclopentan-1-ol a partir de 1-bromo-1-metilciclopentanoDesenhe a hidrólise SN1 do 1-bromo-1-metilciclopentano em acetona aquosa: ionização, captura pela água e desprotonação até o 1-metilciclopentan-1-ol.
• A metanólise SN1 do (1-bromopropil)benzeno racemizaDesenhe a metanólise SN1 do (1-bromopropil)benzeno enantiopuro e explique por que o cátion benzílico plano dá (1-metoxipropil)benzeno racêmico.
• Etanólise SN1 do 1-cloro-1-metilcicloexanoDesenhe a etanólise SN1 do 1-cloro-1-metilcicloexano: ionização ao cátion terciário, captura pelo etanol e desprotonação até o 1-etoxi-1-metilcicloexano.
• Acetólise SN1 do 1-cloro-1-metilciclopentanoDesenhe a acetólise SN1 do 1-cloro-1-metilciclopentano: ionização, captura do cátion terciário pelo oxigênio carbonílico do ácido acético e desprotonação até o acetato de 1-metilciclopentila.
• Hidrólise SN1 do 1-cloro-1-fenilcicloexanoDesenhe a hidrólise SN1 do 1-cloro-1-fenilcicloexano: ionização ao cátion benzílico terciário, captura pela água e desprotonação até o 1-fenilcicloexan-1-ol.
• Formólise do 2-bromo-2-metilbutano por SN1Desenhe a formólise SN1 do 2-bromo-2-metilbutano: ionização, captura do cátion terc-pentila pelo ácido fórmico e desprotonação até o formiato de 2-metilbutan-2-ila.
• 2-Etoxi-2-metilpentano a partir de 2-bromo-2-metilpentano (SN1)Desenhe a etanólise SN1 do 2-bromo-2-metilpentano: ionização ao cátion terciário, captura pelo etanol e desprotonação até o 2-etoxi-2-metilpentano.
• Hidrólise SN1 do 2-cloro-2,4-dimetilpentanoDesenhe a hidrólise SN1 do 2-cloro-2,4-dimetilpentano: ionização ao cátion terciário, captura pela água e desprotonação até o 2,4-dimetilpentan-2-ol.
• A acetólise SN1 do 3-iodo-3-metileptano racemizaDesenhe a acetólise SN1 do 3-iodo-3-metileptano enantiopuro e explique por que o cátion terciário dá acetato de 3-metileptan-3-ila racêmico.
• Metanólise SN1 do cloreto de 4-metoxibenzilaDesenhe a metanólise SN1 do cloreto de 4-metoxibenzila: ionização ao cátion benzílico estabilizado pela metoxila, captura pelo metanol e desprotonação até o 1-metoxi-4-(metoximetil)benzeno.
• Hidrólise SN1 do cloreto de 4-terc-butil-1-metilcicloexilaDesenhe a hidrólise SN1 de um diastereoisômero do cloreto de 4-terc-butil-1-metilcicloexila e explique por que o cátion plano dá tanto o cis quanto o trans 4-terc-butil-1-metilcicloexan-1-ol.
• A azida captura o cátion benzidrila (SN1)Desenhe a reação SN1 do cloreto de benzidrila com azida de sódio em acetona aquosa: ionização ao cátion difenilmetila, determinante da velocidade, e depois captura pela azida, formando a azida de benzidrila.
• Éter benzidrila etila pela etanólise do cloreto de benzidrilaDesenhe a etanólise SN1 do cloreto de benzidrila: ionização ao cátion difenilmetila, captura pelo etanol e desprotonação até o éter benzidrila etila.
• Dimetoximetano a partir de MOMCl via íon oxocarbênioDesenhe a metanólise SN1 do éter clorometil metílico: saída do cloreto assistida pelo oxigênio até o íon oxocarbênio, adição de metanol e desprotonação até o dimetoximetano.
• 2-Fenilpropan-2-ol pela hidrólise SN1 do cloreto de cumilaDesenhe a hidrólise SN1 do cloreto de cumila em acetona aquosa: ionização ao cátion benzílico terciário, captura pela água e desprotonação até o 2-fenilpropan-2-ol.
• SN1 vs. E1: 1-cloro-1-metilcicloexano em metanol quenteDesenhe os dois destinos do cátion formado a partir do 1-cloro-1-metilcicloexano em metanol quente: captura pelo metanol, dando 1-metoxi-1-metilcicloexano (SN1), e perda de um hidrogênio β do anel, dando 1-metilcicloexeno (E1).
• Par iônico na SN1: cloreto de 1-(4-metilfenil)etila em metanolDesenhe a metanólise SN1 do (S)-1-(1-cloroetil)-4-metilbenzeno e explique por que o par iônico dá um éter metílico majoritariamente racêmico, com leve excesso de inversão.
• Par iônico na SN1: acetólise do cloreto de 1-feniletilaDesenhe a acetólise SN1 do (S)-(1-cloroetil)benzeno e explique por que o par iônico dá acetato de 1-feniletila com racemização parcial e excesso de inversão.
• Hidrólise SN1 com par iônico do 6-cloro-2,6-dimetiloctanoDesenhe a hidrólise SN1 do 6-cloro-2,6-dimetiloctano enantiopuro e explique por que o par iônico de contato dá 3,7-dimetiloctan-3-ol com mais inversão que retenção.
• Etanólise SN1 do 2-bromo-2-metilbutano assistida por prataDesenhe a etanólise SN1 do 2-bromo-2-metilbutano assistida por prata: ionização puxada pelo Ag+, formando AgBr e o cátion terciário, captura pelo etanol e desprotonação até o 2-etoxi-2-metilbutano.
• SN1 do brometo de terc-butila em etanol aquoso: dois produtosDesenhe a solvólise SN1 do brometo de terc-butila em etanol aquoso para duas moléculas do substrato: um cátion capturado pela água forma álcool terc-butílico, e o outro, capturado pelo etanol, forma éter terc-butil etílico.
• SN1 do brometo de terc-butila em 2,2,2-trifluoroetanolDesenhe a solvólise SN1 do brometo de terc-butila em 2,2,2-trifluoroetanol: ionização, captura do cátion terc-butila pelo oxigênio do solvente e desprotonação até o éter trifluoroetílico.
• Acetato de terc-butila pela acetólise do cloreto de terc-butilaDesenhe a acetólise SN1 do cloreto de terc-butila: ionização, captura do cátion terc-butila pelo oxigênio carbonílico do ácido acético e desprotonação até o acetato de terc-butila.
• Éter terc-butil metílico pela metanólise do iodeto de terc-butilaDesenhe a metanólise SN1 do iodeto de terc-butila: ionização ao cátion terc-butila, captura pelo metanol e desprotonação até o éter terc-butil metílico.
• Trifenilmetanol pela hidrólise do cloreto de tritilaDesenhe a hidrólise SN1 do cloreto de tritila em acetona aquosa: ionização ao cátion tritila, captura pela água e desprotonação do íon oxônio até o trifenilmetanol.

SN2 com nucleófilos de heteroátomos

• Acetato de 2-oxo-2-feniletila a partir de brometo de fenacilaDesenhe o acetato deslocando o brometo do brometo de fenacila no carbono α para formar o acetato de 2-oxo-2-feniletila.
• (3-Azidopropil)benzeno a partir de 1-bromo-3-fenilpropanoDesenhe o deslocamento SN2, em uma etapa, do brometo do 1-bromo-3-fenilpropano pelo íon azida em DMF, formando o (3-azidopropil)benzeno.
• Benzoato de benzila a partir de brometo de benzila e benzoato de sódioDesenhe o benzoato deslocando o brometo do brometo de benzila em uma única etapa SN2 pelo lado oposto, formando o éster benzoato de benzila.

Inversão na SN2 e substratos impedidos

• 1-Metoxi-2,2-dimetilpropano a partir de brometo de neopentilaDesenhe o metóxido deslocando o brometo do brometo de neopentila em uma etapa SN2 lenta para formar o 1-metoxi-2,2-dimetilpropano, e explique por que não se forma alceno por E2.
• (R)-2-Azidopropanoato de etila por inversão SN2 com azidaDesenhe a azida deslocando o brometo do (S)-2-bromopropanoato de etila com ataque pelo lado oposto para formar o (R)-2-azidopropanoato de etila.
• 1-Azido-2,2-dimetilpropano a partir de triflato de neopentilaDesenhe o deslocamento SN2 do triflato do triflato de neopentila pela azida em DMSO quente, formando o 1-azido-2,2-dimetilpropano sem rearranjo.
• (R)-2-Bromooctano a partir de tosilato de (S)-2-octila com LiBrDesenhe o brometo deslocando o tosilato do tosilato de (S)-2-octila com ataque pelo lado oposto, formando o (R)-2-bromooctano com configuração invertida.
• Acetato de (S)-4-fenilbutan-2-ila via SN2 com acetato de césioDesenhe o acetato deslocando o mesilato do mesilato de (R)-4-fenilbutan-2-ila com ataque pelo lado oposto, formando o acetato de (S)-4-fenilbutan-2-ila.
• Inversão de Walden: cianeto e (S)-1-bromo-1-deuteriobutanoDesenhe o ataque SN2 do cianeto pelo lado oposto ao (S)-1-bromo-1-deuteriobutano em DMSO e mostre o produto invertido, a (R)-2-deuteriopentanonitrila.

Fundamentos da SN2: hidróxido, cianeto e iodeto

• 1-Bromooctano a partir de mesilato de 1-octila e brometo de lítioDesenhe o brometo deslocando o mesilato do mesilato de 1-octila em uma etapa SN2 para formar o 1-bromooctano.
• Cloreto de benzila a partir de mesilato de benzila e cloreto de lítioDesenhe o cloreto deslocando o mesilato do mesilato de benzila por ataque SN2 pelo lado oposto, formando o cloreto de benzila.
• Hexanodinitrila a partir de 1,4-dibromobutano por dupla SN2Desenhe os dois deslocamentos SN2 de brometo do 1,4-dibromobutano por dois íons cianeto em DMSO, formando a hexanodinitrila.
• 2-Metilpropanonitrila a partir de 2-bromopropano e cianetoDesenhe o ataque SN2 do cianeto ao 2-bromopropano, secundário, em DMSO, formando a 2-metilpropanonitrila, e explique por que a E2 é minoritária.
• (4-Metoxifenil)acetonitrila a partir de cloreto de 4-metoxibenzilaDesenhe o deslocamento SN2 do cloreto do cloreto de 4-metoxibenzila pelo cianeto em DMSO, formando a (4-metoxifenil)acetonitrila.

Fundamentos de SN2: hidróxido, cianeto e iodeto

• But-3-enonitrila a partir de cloreto de alila e cianeto de sódioDesenhe o cianeto deslocando o cloreto diretamente no carbono CH2Cl do cloreto de alila, formando but-3-enonitrila.
• Ciclopentanocarbonitrila a partir de bromociclopentanoDesenhe o cianeto deslocando o brometo do bromociclopentano por SN2, formando ciclopentanocarbonitrila.
• 4-Cianobutanoato de etila a partir de 4-bromobutanoato de etilaDesenhe o cianeto deslocando o brometo no C4 do 4-bromobutanoato de etila, formando 4-cianobutanoato de etila sem alterar o éster.
• 1-Fluoro-octano a partir de tosilato de 1-octila e TBAFDesenhe o fluoreto do TBAF deslocando o tosilato do tosilato de 1-octila por SN2, formando 1-fluoro-octano.
• Fluoreto de benzila a partir de brometo de benzila, KF e 18-coroa-6Desenhe o deslocamento SN2 do brometo do brometo de benzila pelo fluoreto liberado pelo 18-coroa-6 em acetonitrila, formando fluoreto de benzila.
• Álcool benzílico a partir de brometo de benzila e hidróxido (SN2)Desenhe o deslocamento SN2 concertado do brometo do brometo de benzila pelo hidróxido em THF aquoso, formando álcool benzílico.
• Iodoacetato de etila a partir de bromoacetato de etila (Finkelstein)Desenhe o iodeto deslocando o brometo do bromoacetato de etila em uma etapa SN2 de Finkelstein, formando iodoacetato de etila sem alterar a carbonila do éster.
• Alquilação do 1-bromo-3-metilbutano com fenilacetiletoDesenhe o ataque SN2 do fenilacetileto de lítio ao 1-bromo-3-metilbutano, formando a nova ligação C–C do (5-metil-hex-1-in-1-il)benzeno.

SN2 com nucleófilos heteroatômicos

• Sulfeto de etila e metila a partir de iodometano e etanotiolatoDesenhe a metilação SN2 do etanotiolato pelo iodometano em etanol, formando sulfeto de etila e metila.
• (Metilsulfanil)ciclo-hexano a partir de bromociclo-hexanoDesenhe o metanotiolato deslocando o brometo do bromociclo-hexano por SN2, formando (metilsulfanil)ciclo-hexano.
• 3-Metoxiprop-1-ino a partir de brometo de propargila e metóxidoDesenhe o metóxido deslocando o brometo do brometo de propargila por SN2, formando 3-metoxiprop-1-ino e mantendo intacto o C–H do alcino terminal.
• Butoxibenzeno a partir de 1-bromobutano e fenóxido de sódioDesenhe o fenóxido deslocando o brometo do 1-bromobutano em uma etapa SN2 de Williamson, formando butoxibenzeno.
• Éter alil fenílico a partir de fenol e brometo de alilaDesenhe a desprotonação do fenol pelo carbonato e o ataque SN2 do fenóxido ao brometo de alila em acetona, formando éter alil fenílico.
• N-(2-Feniletil)ftalimida a partir de (2-bromoetil)benzenoDesenhe a N-alquilação SN2 do ânion ftalimida pelo (2-bromoetil)benzeno em DMF, formando N-(2-feniletil)ftalimida.
• Etanotioato de S-benzila a partir de cloreto de benzila e KSAcDesenhe o tioacetato atacando o cloreto de benzila pelo enxofre em uma única etapa SN2, formando o tioéster etanotioato de S-benzila.
• Butil fenil sulfeto a partir de 1-bromobutano e tiofenolatoDesenhe o tiofenolato deslocando o brometo do 1-bromobutano em uma única etapa SN2, formando butil fenil sulfeto.

SN2 com nucleófilos ambidentados

• 1-Nitro-octano a partir de 1-iodo-octano e nitrito de sódioDesenhe o ataque SN2 do íon nitrito pelo nitrogênio ao 1-iodo-octano em DMF, formando 1-nitro-octano, e explique por que também se forma um pouco de nitrito de octila.
• Benzil fenil sulfona a partir de brometo de benzila e sulfinatoDesenhe a S-alquilação do benzenossulfinato pelo brometo de benzila em DMF, explicando por que o ânion ambidentado reage pelo enxofre e forma benzil fenil sulfona.
• Tiocianato de propila a partir de 1-bromopropano e KSCNDesenhe o tiocianato atacando o 1-bromopropano pelo enxofre em uma única etapa SN2, formando tiocianato de propila, e explique por que é o enxofre, e não o nitrogênio, que se liga ao carbono.

Inversão SN2 e substratos impedidos

• (S)-Butan-2-il fenil sulfeto por inversão SN2Desenhe o tiofenolato deslocando o mesilato do mesilato de (R)-butan-2-ila por ataque pelo lado oposto, formando (S)-butan-2-il fenil sulfeto.
• trans-4-terc-Butilciclo-hexil fenil sulfeto por SN2Desenhe o tiofenolato deslocando o tosilato axial do tosilato de cis-4-terc-butilciclo-hexila com inversão, formando trans-4-terc-butilciclo-hexil fenil sulfeto.

SN1 solvolysis and rearrangement

• Predict a rearranged capture productLocate a stabilizing hydride shift before solvent capture.

Verificação de conceitos

• Azida com 1-bromo-4-(bromometil)benzenoPreveja qual ligação C–Br, a benzílica ou a arílica, da mesma molécula é substituída pela azida.

Ethers and ring closures

• Which bromo alcohol cyclizes fastest?Predict the fastest intramolecular SN2 ring closure from the ring size formed.

SN2 basics: hydroxide, cyanide and iodide

• Pick the SN2 productPredict the configuration of an SN2 product from a chiral secondary bromide.

SN2 com nucleófilos ambidentados

• Cianeto ambidentado: AgCN versus NaCN com 1-iodobutanoPreveja qual átomo do cianeto se liga ao carbono quando o cianeto de prata substitui o cianeto de sódio.

Concept checks

• Use a nucleophile concentration seriesDifferentiate simple SN1 and SN2 rate laws from controlled observations.
• Classify four substitutionsIdentify the substitution that proceeds by SN1 from substrate, nucleophile and solvent.

SN2 com nucleófilos ambidentados

• Qual átomo do tiocianato ataca um brometo de alquila?Identifique o átomo nucleofílico do íon ambidentado tiocianato em uma reação SN2.

Verificação de conceitos

• Qual brometo reage com NaCN por SN2?Identifique qual entre um brometo arílico, vinílico, ciclopropílico e benzílico pode sofrer SN2 com cianeto.

Concept checks

• Compare solvent effects on an anionic nucleophileExplain hydrogen-bond solvation as a nucleophilicity effect.
• Locate the steric bottleneckAssess neopentyl hindrance without misclassifying the leaving-group carbon.
• Rank leaving groupsRank common leaving groups by how easily they depart in substitution reactions.
• Halide nucleophiles in DMSORank halide nucleophilicity in a polar aprotic solvent, where the protic-solvent order reverses.
• Halide nucleophiles in methanolRank halide nucleophilicity in a protic solvent from solvation and polarizability.

SN2 basics: hydroxide, cyanide and iodide

• Rank SN2 ratesRank alkyl bromides by SN2 rate from steric hindrance at the reacting carbon.

Solvólise SN1 e rearranjo

• Ordene as velocidades de solvólise do cloreto de terc-butila por solventeOrdene as velocidades de solvólise SN1 de um cloreto terciário pelo poder ionizante do solvente.

SN1 solvolysis and rearrangement

• ee after SN1 with partial inversionCalculate the enantiomeric excess of an SN1 product formed with partial inversion from ion pairing.

Verificação de conceitos

• Meia-vida de uma solvólise SN1 de primeira ordemCalcule a meia-vida de uma solvólise SN1 de primeira ordem a partir de sua constante de velocidade.
• Calcule uma constante de velocidade SN2 a partir de um experimentoCalcule uma constante de velocidade SN2 de segunda ordem a partir de uma velocidade medida e das concentrações dos reagentes.

Concept checks

• SN1 rate when the nucleophile triplesUse the first-order SN1 rate law to predict the effect of nucleophile concentration.
• Rate change on doubling both reactantsUse the second-order SN2 rate law to predict a rate change.

Activating alcohols for substitution

• Repair an alcohol substitution proposalIdentify why hydroxyl activation is needed rather than simply adding a stronger donor.

Verificação de conceitos

• Encontre o erro em um estado de transição SN2 desenhadoDiagnostique um desenho incorreto do estado de transição SN2 pela sua geometria e distribuição de cargas.

Concept checks

• Separate inversion from a letter labelInfer geometric inversion without assuming unchanged CIP priority order.

Solvólise SN1 e rearranjo

• Postulado de Hammond: o estado de transição da ionização SN1Use o postulado de Hammond para descrever a estrutura do estado de transição da etapa determinante da velocidade na SN1.

Verificação de conceitos

• Ordem em relação ao nucleófilo a partir de velocidades iniciaisDetermine a ordem de reação em relação ao nucleófilo a partir de dados de velocidade inicial e identifique o mecanismo que ela indica.

• Qual brometo gera a (R)-2-metilbutanonitrila?Trabalhe de trás para a frente, de um produto SN2 quiral até o enantiômero do brometo de alquila que o forma.

Ethers and ring closures

• Choose the less hindered electrophileSelect a Williamson disconnection that favors substitution over elimination.

SN2 com nucleófilos heteroatômicos

• Planeje uma síntese do ciclo-hexil metil sulfetoEscolha a desconexão SN2 de um sulfeto assimétrico que coloca o carbono menos impedido no eletrófilo.

Verificação de conceitos

• Escolha o solvente para azida e 1-bromobutanoEscolha o solvente que dá a SN2 mais rápida entre um sal de nucleófilo aniônico e um brometo primário.

Concept checks

• Test a substrate-class boundaryDistinguish vinyl from saturated alkyl carbon in ordinary substitution.

Verificação de conceitos

• Por que o bromobenzeno não sofre SN2 com metóxidoExplique por que um brometo de arila não sofre substituição nem SN2 nem SN1.
• Polaridade do solvente e SN2 entre reagentes neutrosExplique como a polaridade do solvente afeta uma reação SN2 entre dois reagentes neutros.

SN2 com nucleófilos ambidentados

• O- versus C-alquilação do fenóxido e o solventeExplique como um solvente prótico desloca a alquilação do fenóxido do oxigênio para os carbonos do anel.