Planejamento de transformações aromáticas

SNAr and benzyne

• Replace fluoride through an anionic ring intermediateDistinguish nucleophilic aromatic addition–elimination from EAS and trace stabilization into a para nitro group.
• Substitute an electron-poor heteroaromatic ringUse ring nitrogen to accept the addition-stage electron pair and account for deprotonation of a neutral nitrogen nucleophile.
• Replace an unactivated aryl chlorideDistinguish aryne elimination–addition from nitro-activated addition–elimination and follow the ortho hydrogen.
• 3-Methoxyaniline from 2-bromoanisole via benzyneDraw benzyne formation from 2-bromoanisole and the regioselective addition of amide that places the carbanion next to the methoxy group.
• 4-Methylaniline from 4-chlorotoluene via benzyneDraw the benzyne mechanism: E2-like loss of an ortho H and chloride, then amide addition to the aryne and protonation by ammonia.
• 2-Aminopyridine by the Chichibabin reactionDraw the Chichibabin amination: amide addition at C2, expulsion of hydride to restore aromaticity, H2 formation, and the aqueous workup.
• 2-Methoxypyridine from 2-chloropyridineDraw SNAr of 2-chloropyridine with methoxide, placing the negative charge of the addition intermediate on the ring nitrogen.
• 2-(Piperidin-1-yl)pyridine from 2-fluoropyridineDraw SNAr of 2-fluoropyridine with neutral piperidine: addition with the charge on the ring nitrogen, loss of fluoride, then deprotonation by a second piperidine.
• 4-Nitroanisole from 1-chloro-4-nitrobenzeneDraw nucleophilic aromatic substitution of chloride by methoxide through the Meisenheimer complex, showing how the para nitro group carries the negative charge.
• N-Methyl-2,4-dinitroaniline from 1-chloro-2,4-dinitrobenzeneDraw SNAr of chloride by neutral methylamine, including the zwitterionic Meisenheimer complex and the final deprotonation by a second methylamine.
• 4-Nitroanisole from 1,4-dinitrobenzeneDraw SNAr in which methoxide displaces one nitro group of 1,4-dinitrobenzene as nitrite while the other nitro group stabilizes the Meisenheimer complex.
• N-Ethyl-2,4-dinitroaniline from Sanger's reagentDraw the SNAr of 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene (Sanger's reagent) with ethylamine and explain why fluoride is the best leaving group here.

Order of steps and directing effects

• 4-Nitroaniline by hydrolysis of 4-nitroacetanilideDraw acid-catalysed hydrolysis of the acetamide protecting group: carbonyl protonation, water addition, proton relays, loss of the aryl amine, and the base workup.
• Toluene from 4-methylbenzenesulfonic acidDraw removal of a sulfonic acid blocking group: ipso protonation of the ring and loss of SO3 that restores the aromatic ring.
• 4-Nitrobenzenediazonium chloride from 4-nitroanilineDraw diazotization: nitrosonium ion formation from nitrous acid, N-nitrosation of the aryl amine, tautomerization to the diazohydroxide and loss of water to give the diazonium ion.

SNAr e benzino

• 3-(Trifluorometil)anilina via benzino a partir de um cloreto de arila com CF3Desenhe a eliminação de HCl do 2-clorobenzotrifluoreto formando um arino e a adição de amideto que coloca o ânion arila ao lado do grupo CF3, gerando o produto meta.
• m-Anisidina a partir do 4-bromoanisol por substituição cineDesenhe a formação do benzino a partir do 4-bromoanisol e a adição de amideto no carbono vizinho ao antigo carbono C–Br, a rota cine até a m-anisidina.
• Benzino a partir do ácido antranílico capturado pelo furanoDesenhe a diazotação do ácido antranílico com nitrito de isoamila, a fragmentação do benzenodiazônio-2-carboxilato em benzino, N2 e CO2, e a captura do benzino pelo furano numa reação de Diels–Alder.
• Benzino de Grignard a partir de 1-bromo-2-fluorobenzeno + dimetilfuranoPartindo do brometo de 2-fluorofenilmagnésio que o 1-bromo-2-fluorobenzeno forma com Mg, desenhe a β-eliminação de Mg(Br)F que gera o benzino e sua captura pelo 2,5-dimetilfurano numa reação de Diels–Alder.
• Benzonorbornadieno a partir de um precursor de benzino de KobayashiDesenhe o fluoreto removendo o grupo trimetilsilila do triflato de 2-(trimetilsilil)fenila, a saída do triflato formando o benzino e a reação de Diels–Alder com o ciclopentadieno.
• Embaralhamento da marcação com 14C de Roberts: clorobenzeno a anilinaDesenhe como o [1-14C]clorobenzeno e o KNH2 fornecem [1-14C]anilina e [2-14C]anilina via benzino, mostrando por que a marcação termina nos carbonos ipso e orto em quantidades iguais.
• 2-Nitroanilina a partir de 1-cloro-2-nitrobenzeno e amôniaDesenhe a amônia deslocando o cloreto do 1-cloro-2-nitrobenzeno: adição em orto ao grupo nitro, o complexo de Meisenheimer, saída do cloreto e desprotonação por uma segunda amônia.
• 2-(Dimetilamino)pirimidina a partir de 2-cloropirimidina por SNArDesenhe a dimetilamina deslocando o cloreto da 2-cloropirimidina: adição em C2 com a carga num nitrogênio do anel, saída do cloreto e desprotonação por uma segunda dimetilamina.
• 4-(Etilsulfanil)piridina a partir de 4-cloropiridina por SNArDesenhe o etanotiolato se adicionando ao C4 da 4-cloropiridina com a carga negativa empurrada para o nitrogênio do anel, seguido da saída do cloreto.
• 4-Morfolinobenzonitrila a partir de 4-fluorobenzonitrila por SNArDesenhe a morfolina deslocando o fluoreto da 4-fluorobenzonitrila: adição, deslocalização da carga até o nitrogênio da nitrila em para, saída do fluoreto e desprotonação pelo carbonato.
• 4-Nitrofenol a partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno por SNArDesenhe o hidróxido deslocando o fluoreto do 1-fluoro-4-nitrobenzeno por meio de um complexo de Meisenheimer, depois o fenóxido formado em meio básico e sua protonação no tratamento (workup).
• Seletividade na SNAr: 4-bromo-N-metil-2-nitroanilinaDesenhe a metilamina deslocando o flúor, e não o bromo, do 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno, e explique a escolha pela posição do grupo nitro e pela qualidade do grupo abandonador na SNAr.
• (2,4-Dinitrofenil)hidrazina por SNAr com hidrazinaDesenhe a hidrazina deslocando o cloreto do 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno para preparar o reagente de Brady: adição, o intermediário estabilizado pelo nitro, saída do cloreto e desprotonação.
• Sulfeto de 2,4-dinitrofenila e fenila por SNAr com tiofenolDesenhe a SNAr do 1-fluoro-2,4-dinitrobenzeno com tiofenol: desprotonação pelo carbonato, adição do tiolato, o complexo de Meisenheimer estabilizado pelo nitro e saída do fluoreto.
• SNAr da pentafluoropiridina: produto 4-metóxi em C4Desenhe o metóxido se adicionando ao C4 da pentafluoropiridina, o ânion no nitrogênio do anel que torna C4 o sítio preferido, e a saída do fluoreto.
• Sulfona de 4-nitrobenzila e fenila por substituição vicáriaDesenhe a substituição nucleofílica vicária de hidrogênio no nitrobenzeno: formação do carbânion sulfonílico, adição em para ao grupo nitro, β-eliminação de HCl e protonação do ânion nitrobenzílico.

Ordem das etapas e efeitos orientadores

• 2-Bromo-4-metilanilina por hidrólise de sua acetanilidaDesenhe a remoção, catalisada por ácido, do grupo protetor acetila da 2-bromo-4-metilacetanilida, passando pelo intermediário tetraédrico até a anilina livre após o tratamento (workup) com NaOH.
• 4-Bromoanilina por hidrólise básica da 4-bromoacetanilidaDesenhe a hidrólise com NaOH que remove o grupo protetor acetila da 4-bromoacetanilida: adição do hidróxido, saída do nitrogênio da anilida e a transferência de próton final.
• Acetanilida: proteção da anilina com anidrido acéticoDesenhe a acetilação da anilina pelo anidrido acético (adição, colapso com expulsão de acetato e desprotonação) e explique por que a acetamida ativa o anel de forma mais branda que o NH2.
• 2-Nitrotolueno por dessulfonação do ácido sulfônico bloqueadoDesenhe a remoção do grupo bloqueador SO₃H do ácido 4-metil-3-nitrobenzenossulfônico: protonação ipso e perda de SO₃, formando 2-nitrotolueno.
• 3-Bromofenol por hidrólise do 3-bromobenzenodiazônioDesenhe a hidrólise do 3-bromobenzenodiazônio em ácido aquoso quente: perda de N₂ formando o cátion arila, captura pela água e desprotonação a 3-bromofenol.
• Nitração da 4-metilacetanilida em orto ao NHAcDesenhe a nitração da 4-metilacetanilida em orto ao grupo acetamido, mostrando o par isolado do nitrogênio que faz do NHAc o orientador mais forte.
• Nitração do ácido 4-metilbenzenossulfônico em orto à metilaDesenhe a nitração do ácido 4-metilbenzenossulfônico em orto ao grupo metila, onde os efeitos orientadores da metila e do ácido sulfônico concordam.
• Ácido 4-metilbenzenossulfônico por sulfonação do toluenoDesenhe a sulfonação do tolueno com SO₃ em para ao grupo metila, formando o ácido sulfônico que bloqueia a posição para nas etapas seguintes.

Planejamento de rotas com Friedel–Crafts

• Butirofenona por acilação de Friedel–Crafts do benzenoDesenhe a acilação de Friedel–Crafts do benzeno com cloreto de butanoíla: formação do íon acílio com AlCl3, ataque do anel e perda do próton do anel, formando butirofenona.
• 1-Nitro-4-propilbenzeno por nitração do propilbenzenoDesenhe a formação do nitrônio e a nitração do propilbenzeno em para ao grupo propila, incluindo a estrutura contribuinte com carga no carbono que carrega a propila.

Order of steps and directing effects

• Moderate an amino directorIdentify why N-acylation can improve an aromatic-substitution plan.

SNAr / benzino em síntese

• Produtos via benzino a partir de 4-bromotolueno e NaNH2Preveja a mistura de regioisômeros formada por eliminação–adição através de um benzino substituído com metila.

Química de diazônio no planejamento

• Cloração de Sandmeyer do benzenodiazônioPreveja o produto de uma reação de Sandmeyer de um sal de arenodiazônio com cloreto de cobre(I).
• Fluoração de Schiemann do sal da 4-bromoanilinaPreveja o fluoreto de arila formado pelo aquecimento de um tetrafluoroborato de arenodiazônio.
• Água morna sobre o 4-metilbenzenodiazônioPreveja o fenol formado quando um sal de arenodiazônio é aquecido em ácido aquoso.

Friedel–Crafts route planning

• Acylate anisolePredict the Friedel–Crafts acylation product of an activated ring.

Interconversão na cadeia lateral: oxidação, NBS, redução NO2 → NH2

• Oxidação do 4-nitrotolueno com KMnO4Preveja o produto da oxidação da cadeia lateral de um tolueno nitrossubstituído com KMnO4 a quente.

Order of steps and directing effects

• A nitro group becomes an amino groupTrack how functional-group conversion changes the next EAS preference.

SNAr / benzino em síntese

• Mecanismo do NaOH com 2,4-dinitroclorobenzenoClassifique o mecanismo quando um nucleófilo encontra um haleto de arila ativado por grupos nitro em orto e para.

• Preserve a straight-chain substituentSelect acylation and reduction to avoid carbocation rearrangement.

Order of steps and directing effects

• Check whether oxidation has the needed handleDiagnose a benzylic-oxidation plan lacking a benzylic H.

Friedel–Crafts route planning

• A free amine is not an innocent spectatorDiagnose Lewis-acid incompatibility in a Friedel–Crafts proposal.
• Friedel–Crafts on m-dinitrobenzeneDiagnose why a Friedel–Crafts acylation fails on a strongly deactivated ring.

Várias etapas

• Diagnosticando uma rota para a 3-nitroacetofenonaDiagnostique por que a nitração antes da acilação de Friedel–Crafts falha e escolha a ordem corrigida.

• A reversible substituent as a temporary obstacleInterpret the purpose and limits of reversible aromatic sulfonation.

Order of steps and directing effects

• A plausible route is not a purity certificateChoose an honest route claim when regioisomer separation remains necessary.

Inverso: identificar o intermediário/material de partida a partir do alvo

• Intermediário na rota para o ácido 3-clorobenzoicoIdentifique o intermediário que prepara a cloração em meta em uma rota de duas etapas a partir do tolueno.
• Intermediário nitrado na rota para o 4-etilnitrobenzenoIdentifique o intermediário que é nitrado para que o grupo nitro fique em para a um grupo etila.
• Material de partida para uma rota via diazônio até o fenolTrabalhe de trás para frente, do fenol ao sal de diazônio, para identificar a amina de partida.

Order of steps and directing effects

• Order two aromatic transformationsOrder oxidation and nitration to favor a meta relationship.

Friedel–Crafts route planning

• Avoid a deactivated Friedel–Crafts substrateChoose a route order compatible with Friedel–Crafts acylation.
• Make propylbenzene without rearrangementPick the Friedel–Crafts route that keeps a straight propyl chain.

Grupos bloqueadores

• Ordene uma rota com grupo bloqueador para o 2-bromotoluenoColoque em sequência sulfonação, bromação e dessulfonação para que o bromo entre em orto à metila sem o isômero para.

Proteção/moderação de NH2 e OH; hidrólise da amida de volta

• Remova o grupo acetila da 4-bromoacetanilidaEscolha condições que hidrolisem um grupo protetor acetamida de volta à arilamina livre.
• Ordene a rota via acetanilida para a 4-nitroanilinaColoque em sequência acetilação, nitração e hidrólise da amida para que um grupo amino protegido direcione a nitração para para.

Química de diazônio no planejamento

• Reagentes para diazotar a anilinaEscolha os reagentes e a temperatura que convertem uma arilamina em um sal de arenodiazônio.
• Remoção de um orientador amino com H3PO2Reconheça a diazotação seguida de H3PO2 como a forma de remover um grupo amino depois que ele orientou a substituição.

Interconversão na cadeia lateral: oxidação, NBS, redução NO2 → NH2

• Reduza a valerofenona a pentilbenzenoEscolha condições que reduzam a carbonila de uma arilcetona até um grupo CH2.
• Prepare fenilacetonitrila a partir de toluenoEscolha uma sequência de duas etapas na cadeia lateral que adicione um carbono à posição benzílica do tolueno.
• Escolha um reagente para reduzir nitrobenzeno a anilinaEscolha um reagente que reduza um grupo nitro aromático a grupo amino.

Várias etapas

• Rota para o 2-bromo-4-nitrotolueno a partir do toluenoEscolha uma ordem de etapas em que os dois substituintes existentes se reforcem para posicionar o terceiro grupo.
• Ordenando uma rota do tolueno ao PABAOrdene nitração, oxidação da cadeia lateral e redução do nitro para que os dois grupos fiquem em para e a amina sobreviva.
• Ordenando uma rota para a 4-bromoanilinaOrdene nitração, redução, proteção como amida, bromação e desproteção para obter uma para-bromoanilina de forma limpa.

Order of steps for meta vs para targets

• Make 3-bromoanilineSequence three steps so the nitro group directs bromine meta before reduction.
• Make 3-bromonitrobenzeneChoose the step order that places Br and NO2 meta.
• Make 3-chloroacetophenoneOrder acylation and chlorination for a meta product.
• 3-Nitrobenzoic acid from toluenePlan the order that converts the methyl into a meta director first.
• Make 4-bromonitrobenzeneChoose the step order that places Br and NO2 para.
• Make 4-chloroacetophenoneOrder chlorination and acylation for a para product.
• 4-Nitrobenzoic acid from toluenePlan the order that keeps the para relationship from toluene.

SNAr / benzino em síntese

• Planejando o 4-nitroanisol por SNArEscolha o haleto de arila e o nucleófilo que formam um éter arílico nitrado por substituição nucleofílica aromática.

Friedel–Crafts route planning

• Assess repeated alkylationExplain the risk of repeated Friedel–Crafts alkylation.

Grupos bloqueadores

• Por que o SO3H é um bom grupo bloqueador aromáticoExplique qual propriedade do grupo ácido sulfônico permite que ele sirva como grupo bloqueador temporário.

Química de diazônio no planejamento

• Por que a anilina leva ao 1,3,5-tribromobenzenoExplique como um orientador amino removível dá o padrão 1,3,5-tribromo, todo em meta.

Proteção/moderação de NH2 e OH; hidrólise da amida de volta

• Por que proteger o fenol antes de nitrá-lo?Explique por que o OH do fenol é bloqueado como éster ou éter antes da nitração com ácido nítrico.