Rutas de síntesis: reactivos, grupos protectores y planificación en varios pasos

Grupos protectores

• Protección del propano-1,2-diol como acetonida con 2,2-dimetoxipropanoDibuja la transferencia del grupo isopropilideno del 2,2-dimetoxipropano al propano-1,2-diol catalizada por ácido, a través de dos iones oxocarbenio y con pérdida de dos moléculas de metanol, que cierra el anillo de acetonida de cinco miembros.
• El BBr₃ elimina el grupo metilo del 4-metilanisolDibuja el aducto ácido-base de Lewis del 4-metilanisol con el tribromuro de boro, la SN2 del bromuro en el carbono metílico y el tratamiento acuoso que libera el 4-metilfenol, la desprotección de un metil éter de fenol.
• Protección del 4-aminobutan-1-ol con Boc₂O (grupo Boc)Dibuja cómo la amina del 4-aminobutan-1-ol ataca el di-tert-butil dicarbonato, cómo colapsa el intermediario tetraédrico y cómo el grupo saliente se descompone en CO₂ y tert-butóxido, que elimina el último protón N–H para dar el carbamato Boc mientras el alcohol queda libre.
• La hidrólisis ácida del 2-metil-2-fenil-1,3-dioxolano libera acetofenonaDibuja la hidrólisis catalizada por ácido que elimina un grupo protector de etilén cetal: apertura del anillo hasta el ion oxocarbenio, captura por el agua y pérdida de etano-1,2-diol para dar acetofenona.
• Benzoato de terc-butilo a partir de ácido benzoico e isobutilenoDibuja la adición catalizada por ácido del ácido benzoico al 2-metilpropeno a través del catión terc-butilo, la forma en que un ácido carboxílico se protege como su éster terc-butilico.
• Protección del cis-ciclohexano-1,2-diol como acetónidoProtege el cis-ciclohexano-1,2-diol como su acetónido dibujando los dos iones oxocarbenio que se forman a partir del 2,2-dimetoxipropano y su captura por cada OH.
• Desmetilación del 2-metoxinaftaleno con BBr3: 2-naftolRompe el metil éter del 2-metoxinaftaleno con BBr3 dibujando el aducto O–B, la SN2 del bromuro sobre el metilo y la hidrólisis del ariloxiborano.
• Protección Boc de la (S)-1-feniletilamina: carbamato BocProtege la (S)-1-feniletilamina con Boc2O y muestra cómo el grupo saliente carbonato de tert-butilo se descompone en CO2 mientras el centro (S) no cambia.
• El TFA elimina el grupo Boc de la N-Boc-piperidina: piperidinaDesprotege la N-Boc-piperidina con TFA dibujando la pérdida del catión tert-butilo, la formación de isobutileno y la descarboxilación del ácido carbámico.
• Protección Cbz de la ciclohexilamina: carbamato de benciloProtege la ciclohexilamina como su carbamato Cbz dibujando la adición al cloroformiato de bencilo, la pérdida de cloruro y la desprotonación por el carbonato.
• Acetilación del (R)-1-feniletanol con DMAP: acetato (R)Acetila el (R)-1-feniletanol con Ac2O a través del ion N-acetilpiridinio formado a partir de la DMAP, conservando el centro (R).
• La piperidina elimina el Fmoc: ciclohexilaminaElimina un grupo Fmoc de la ciclohexilamina dibujando la desprotonación del fluorenilo, la pérdida E1cB del carbamato y la descarboxilación.
• Hidrólisis del etilencetal de la ciclohexanona: ciclohexanonaElimina un grupo protector etilencetal con ácido acuoso, dibujando ambos iones oxocarbenio y cada transferencia de protón hasta la ciclohexanona.
• El TBAF elimina el grupo TBS: 3-fenilpropan-1-olDesprotege un éter TBS con fluoruro y protona el alcóxido liberado para obtener 3-fenilpropan-1-ol.
• Protección TBS del (R)-butan-2-ol: éter (R)-TBSProtege el (R)-butan-2-ol como su éter TBS y muestra por qué el estereocentro conserva su configuración (R).
• Éster tert-butílico del ácido fenilacético a partir de isobutilenoProtege el ácido fenilacético como su éster tert-butílico dibujando el catión tert-butilo formado a partir del isobutileno y su captura por el ácido.
• Protección THP del ciclohexanol: 2-(ciclohexiloxi)oxanoProtege el ciclohexanol como acetal THP protonando el dihidropirano hasta un ion oxocarbenio y atrapándolo con el alcohol.

Protecting groups

• DMAP-catalysed acetylation of 2-phenylethanolDraw how 4-(dimethylamino)pyridine turns acetic anhydride into an N-acetylpyridinium ion, how 2-phenylethanol is acetylated by that ion, and how the catalyst is released to protect the alcohol as its acetate ester.
• Protected Grignard reagent plus acetone gives 5-hydroxy-5-methylhexanalAdd a dioxolane-protected Grignard reagent to acetone, then unmask the aldehyde by acid hydrolysis of the acetal.
• TFA removes the Boc group: benzylamineRemove a Boc group with TFA by drawing tert-butyl cation loss, its E1 to isobutylene and the decarboxylation of the carbamic acid.
• Cbz protection of benzylamine: benzyl benzylcarbamateProtect benzylamine as a Cbz carbamate by addition–elimination at benzyl chloroformate.
• Piperidine removes the Fmoc group: benzylamineRemove an Fmoc group with piperidine by drawing fluorenyl deprotonation, E1cB loss of the carbamate and decarboxylation.
• MOM protection of benzyl alcohol: [(methoxymethoxy)methyl]benzeneProtect benzyl alcohol as a methoxymethyl ether by SN2 at the CH2 of MOMCl and amine deprotonation.
• TBS protection of cyclohexanol: tert-butyldimethyl(cyclohexyloxy)silaneProtect cyclohexanol as its TBS ether by drawing substitution at silicon and the imidazole deprotonation.
• TBAF removes the TBS group: cyclohexanolRemove a TBS protecting group with fluoride and protonate the released cyclohexoxide.
• THP protection of benzyl alcohol: 2-(benzyloxy)oxaneProtect benzyl alcohol as a THP acetal through an oxocarbenium ion formed from dihydropyran.

Construcción del esqueleto de carbono

• El bromuro de ciclohexilmagnesio y el formaldehído dan ciclohexilmetanolDibuja la adición del bromuro de ciclohexilmagnesio al formaldehído y el tratamiento ácido, y reconoce esta ruta como la forma de alargar una cadena en un carbono que termina en CH₂OH.
• Hidratación catalizada por ácido del pentanenitrilo a pentanamidaDibuja cómo el ácido acuoso adiciona agua al enlace C≡N del pentanenitrilo, pasando por el ion nitrilio y el ácido imídico, para dar pentanamida, y reconoce que las condiciones suaves se detienen en la amida mientras que el calentamiento prolongado en medio ácido acuoso continúa hasta el ácido pentanoico.

Building the carbon skeleton

• Propynide alkylation gives pent-2-yne, the Lindlar precursorBuild pent-2-yne from propyne by acetylide formation and SN2 with bromoethane, the first stage of a route to (Z)-pent-2-ene.

Construcción del esqueleto carbonado

• Metilación del fenilacetiluro: 1-fenilpropinoAlarga el fenilacetileno en un carbono: desprotónalo con amiduro de sodio y dibuja la SN2 del acetiluro sobre el yodometano hasta el 1-fenilpropino.
• Bromuro de fenilmagnesio y formaldehído: alcohol bencílicoAñade un carbono a un anillo bencénico dibujando la adición del bromuro de fenilmagnesio al formaldehído y el tratamiento ácido hasta el alcohol bencílico.
• Hidratación ácida del fenilacetonitrilo: 2-fenilacetamidaHidrata el fenilacetonitrilo a 2-fenilacetamida en ácido sulfúrico, dibujando el ion nitrilio, la adición de agua y la tautomerización del ácido imídico.

Reagents and functional-group maps

• Benzoic acid to methyl benzoate through benzoyl chlorideConvert benzoic acid to methyl benzoate by drawing acyl chloride formation with SOCl2 and its methanolysis.

Construcción del esqueleto de carbono

• Cloruro de bencilo a un ácido con un carbono másPredice el ácido carboxílico que se forma cuando un reactivo de Grignard se carboxila con CO₂.

Grupos protectores

• Boc y Cbz en la misma diaminaPredice cuál de dos grupos protectores de tipo carbamato en la misma molécula se elimina por hidrogenólisis catalítica.

Ordenar rutas de varios pasos

• Una ruta de cinco pasos desde el bromobencenoPredice el producto de una secuencia de varios pasos que agrega un carbono y luego lo transforma, pasando por ácido, cloruro de acilo y amida, hasta una amina.
• Sigue una secuencia de tres pasosPredice el producto de una oxidación, una adición de Grignard y una deshidratación E1 realizadas en secuencia.

Reactivos y mapas de grupos funcionales

• Elegir el alqueno menos sustituidoPredice el producto principal de E2 cuando se usa una base voluminosa para obtener un alqueno menos sustituido a partir de un haluro terciario.
• Hidroboración–oxidación del hex-1-enoPredice el alcohol anti-Markovnikov que se forma por hidroboración–oxidación de un alqueno terminal.
• Ozonólisis de un alqueno cíclicoPredice el compuesto dicarbonílico de cadena abierta que se forma cuando la ozonólisis rompe un enlace C=C dentro de un anillo.

Grupos protectores

• ¿Qué bromuro de arilo no necesita protección?Clasifica los grupos funcionales como compatibles o incompatibles con la formación de un reactivo de Grignard.

Reactivos y mapas de grupos funcionales

• ¿Qué paso necesita un oxidante?Clasifica las interconversiones de grupos funcionales como oxidaciones, reducciones o ninguna de las dos comparando los enlaces con oxígeno e hidrógeno.

Vocabulario de retrosíntesis

• Interconversión de grupos funcionales frente a desconexiónIdentifica qué flecha retrosintética es una interconversión de grupos funcionales y no una desconexión.
• ¿Qué es un sintón en retrosíntesis?Define un sintón y distínguelo del reactivo que actúa como su equivalente sintético.

Grupos protectores

• Quita un grupo protector y conserva el otroCompara las condiciones de desprotección para elegir el reactivo que quita un éter de sililo mientras se conserva un éter de bencilo.

Reactivos y mapas de grupos funcionales

• La escalera de oxidación de un carbonoOrdena los compuestos de un carbono según el estado de oxidación del carbono para ver qué interconversiones necesitan un oxidante o un reductor.

Ordenar rutas de varios pasos

• Convergente frente a linealCalcula el rendimiento global de una ruta convergente a lo largo de su secuencia lineal más larga y compáralo con el de una ruta lineal.
• Rendimiento global de una ruta de cuatro pasosCalcula el rendimiento global de una síntesis lineal multiplicando los rendimientos de cada paso.

Construcción del esqueleto de carbono

• Cuenta los carbonos tras la apertura de un epóxidoCuenta los carbonos del producto de la apertura del óxido de etileno por un reactivo de Grignard.

Grupos protectores

• ¿Cuánto reactivo de Grignard?Cuenta los equivalentes de reactivo de Grignard que consumen un O–H ácido y un éster en la misma molécula.

Orden de las rutas de varios pasos

• Rendimiento global de una síntesis de tres pasosCalcula el rendimiento global de una síntesis lineal de tres pasos multiplicando los rendimientos de cada paso.

Grupos protectores

• Un grupo protector que no protegeDiagnostica por qué falla un grupo protector de tipo éster en un paso con reactivo de Grignard y elige una alternativa compatible.

Ordenar rutas de varios pasos

• Una ruta que se atascaDiagnostica una síntesis aromática fallida causada por la limitación de Friedel–Crafts y reordena los pasos.

Reactivos y mapas de grupos funcionales

• Corrige la ruta al trans-2-metilciclohexanolDiagnostica un error de regioquímica en una hidratación de alqueno propuesta y reemplázala por el reactivo que da la regioquímica y la estereoquímica requeridas.

Orden de las rutas de varios pasos

• Orden incorrecto: LiAlH4 después de formar el ésterDiagnostica una ruta que forma un éster antes de una reducción con LiAlH4 y corrígela reduciendo primero y esterificando al final.

Construcción del esqueleto de carbono

• ¿Qué éster produce 3-etilpentan-3-ol?Trabaja hacia atrás desde un alcohol terciario con dos grupos idénticos hasta el éster que aporta el tercer grupo.
• Desconexión de la pentan-3-onaElige un par de nitrilo y reactivo de Grignard que dé la cetona objetivo tras la hidrólisis ácida.

Ordenar rutas de varios pasos

• Benceno a 3-bromoanilinaOrdena las sustituciones aromáticas y una interconversión de grupos funcionales para que los efectos orientadores den un producto disustituido en meta.

Reactivos y mapas de grupos funcionales

• De hex-1-ino a hexan-2-onaElige el reactivo que hidrata un alquino terminal hasta una metilcetona y no hasta un aldehído.
• Ácido benzoico a benzaldehídoPlanea una secuencia de reducir y luego reoxidar cuando ningún reactivo común se detiene en el estado de oxidación necesario.
• Hidratación de Markovnikov sin reordenamientoElige un método de hidratación que dé el alcohol de Markovnikov de un alqueno cuyo carbocatión se reordenaría.
• De butan-1-ol a butanalElige el oxidante que convierte un alcohol primario en aldehído sin sobreoxidarlo.

Construcción del esqueleto de carbono

• De but-1-ino a (Z)-hex-3-enoPlanifica una formación de enlace C–C seguida de una reducción estereoselectiva del alquino, en el orden correcto, para llegar a un alqueno cis.
• De acetileno a hex-3-inoPlantea dos alquilaciones sucesivas del acetiluro para colocar un grupo etilo en cada extremo de un alquino.
• De 1-bromobutano a hexan-1-olPlanifica una extensión de cadena de dos carbonos que termina en un alcohol primario.

Grupos protectores

• Reduce el éster y conserva la cetonaOrdena los pasos de protección, reducción y desprotección para que un reactivo de hidruro reduzca solo el grupo carbonilo menos reactivo.

Ordering multistep routes

• 4-Aminophenol from phenolOrder nitration, separation and reduction to make 4-aminophenol.

Orden de las rutas de varios pasos

• De ciclohexanona a ciclohexilamina: dos rutasReconoce dos rutas válidas de una cetona a una amina primaria: la aminación reductiva en un solo paso y la formación de la oxima seguida de reducción con LiAlH4.

Protecting groups

• Oxidize one of two OHUse a selective protecting group to oxidise only a secondary alcohol in a diol.
• Aldehyde + bromide in same moleculeSequence protection, Grignard formation and deprotection for a bifunctional substrate.
• Amine during FCPlan protection of an aniline before Friedel–Crafts acylation.

Reagents and functional-group maps

• Mild oxidationChoose a chemoselective oxidant for an aldehyde in the presence of an alkene.
• trans-DiolChoose reagents for anti dihydroxylation of an alkene.
• Fix the alkene positionChoose a route that places a C=C at a defined position without isomer mixtures.

Building the carbon skeleton

• 1,5-Dicarbonyl via MichaelChoose a C–C bond-forming reaction that builds a 1,5-dicarbonyl.
• +1 C to acidConvert an alkyl bromide into the carboxylic acid with one more carbon.
• Ketone from alkyneOrder the steps that build a methyl ketone from acetylene.

Grupos protectores

• Por qué los acetales son buenos grupos protectores de cetonasExplica por qué los acetales sobreviven a los reactivos básicos y nucleofílicos, pero se eliminan con ácido acuoso.

Ordenar rutas de varios pasos

• ¿Por qué acetilar la anilina antes de nitrarla?Explica por qué se convierte una amina en amida antes de una nitración electrofílica en una ruta hacia una anilina sustituida en para.
• ¿Por qué acilar y luego reducir?Explica por qué un alquilbenceno de cadena lineal se prepara mediante una acilación de Friedel–Crafts seguida de la reducción del carbonilo.