Substituição acílica e escolha do derivado

Acyl chlorides and anhydrides

• Trace an activated acyl transferConstruct addition and elimination snapshots for an anionic oxygen nucleophile.
• A neutral alcohol and an acid chlorideComplete neutral oxygen acylation including acid scavenging, rather than starting with an alkoxide.
• Make an amide from methylamineAdd methylamine to an acid chloride, then remove one nitrogen proton to give a neutral amide with one N–H bond.
• Alcohol capture by an anhydrideFollow acyl–oxygen cleavage and use the carboxylate coproduct to resolve an oxonium ion.
• Anhydride capture by ammoniaDistinguish the nitrogen valence changes of ammonolysis from oxygen acylation and retain the acid coproduct.
• Make a thioester with a sulfur donorTransfer an acyl group to sulfur and distinguish its lone-pair bookkeeping from neutral thiol attack.
• Use a carboxylate as the acyl acceptorBuild an anhydride through the carboxylate oxygen while retaining both carbonyl groups.
• Acetanilide from acetic anhydride and anilineAcetylate aniline with acetic anhydride: nitrogen adds, acetate leaves, and acetate takes the N–H proton to give acetanilide and acetic acid.
• Phenyl acetate from acetic anhydride and phenolAcetylate phenol with acetic anhydride: the phenol oxygen adds, acetate leaves, and pyridine removes the oxonium proton to give phenyl acetate.
• N,N-Dimethylacetamide from acetyl chloride and dimethylamineMake the tertiary amide N,N-dimethylacetamide: dimethylamine adds to acetyl chloride, chloride leaves, and a second dimethylamine takes the N–H proton.
• Isopropyl acetate from acetyl chloride and propan-2-olAcylate propan-2-ol with acetyl chloride by addition–elimination, then let pyridine remove the oxonium proton to give isopropyl acetate.
• Benzamide from benzoyl chloride and ammoniaConvert benzoyl chloride into benzamide: ammonia adds, chloride leaves, and a second ammonia removes the extra N–H proton.
• Benzyl N-methylcarbamate from benzyl chloroformateDraw the Cbz protection of methylamine: addition to benzyl chloroformate, loss of chloride and deprotonation by carbonate.
• Acetic benzoic anhydride from acetyl chloride and benzoateDraw the attack of benzoate on acetyl chloride and loss of chloride that give acetic benzoic anhydride.

Esters, lactones and lactams

• Complete a specified aminolysis stageChoose bond cleavage during collapse of a deprotonated aminolysis intermediate.
• From an ester to a primary amideComplete ester aminolysis including the proton transfer missing from an isolated tetrahedral-collapse exercise.
• An amine tether closes onto an acyl chlorideConstruct a five-membered lactam while tracking the tether and the remaining N–H bond.
• An alcohol tether closes onto an acyl chlorideConstruct a lactone by intramolecular acyl substitution, not carbon substitution or simple acid–base neutralization.
• Exchange an ester alkoxy groupFollow reversible acyl substitution and explicitly regenerate an alkoxide catalyst from the alcohol solvent.
• Reduce an ester through two hydride deliveriesFollow two distinct Al–H transfers through an aldehyde, then map both ester oxygens into alcohols at a separate workup.
• Ethyl benzoate by acid-catalysed transesterification of methyl benzoateExchange the methoxy group of methyl benzoate for ethoxy under acid catalysis: protonate, add ethanol, transfer protons, lose methanol, deprotonate (PADPED).
• Acetohydrazide from ethyl acetate and hydrazineConvert ethyl acetate into acetohydrazide: hydrazine adds to the ester carbonyl, ethoxide leaves, and the ethoxide takes the N–H proton.
• Piperidin-2-one from 5-aminopentanoic acidDraw the thermal ring closure of 5-aminopentanoic acid to piperidin-2-one through a tetrahedral intermediate.
• γ-Butyrolactone from 4-hydroxybutanoic acidDraw the acid-catalysed ring closure of 4-hydroxybutanoic acid to γ-butyrolactone, with every proton transfer.
• Phthalimide from phthalic anhydride and ammoniaTurn phthalic anhydride into phthalimide: ammonia opens the anhydride to the amide-acid, then heating closes the imide ring with loss of water.
• Monomethyl succinate from succinic anhydride and methanolOpen succinic anhydride with methanol: addition, ring-opening loss of the carboxylate, then proton relay through methanol gives the half-ester monomethyl succinate.
• N-Methylacetamide from S-ethyl ethanethioate and methylamineDraw the aminolysis of S-ethyl ethanethioate by methylamine through a tetrahedral intermediate, with ethanethiolate as the leaving group.

Activating acids and planning routes

• Make an acid chloride with thionyl chlorideConvert a carboxylic acid OH into a leaving group at sulfur, then complete chloride addition and fragmentation to SO₂.
• N-Methylacetamide from acetic acid and methylamine with DCCCouple acetic acid with methylamine using DCC: protonate DCC, form the O-acylisourea, add the amine, and release dicyclohexylurea.
• Benzoyl chloride from benzoic acid with oxalyl chloride and DMFMake the Vilsmeier chloroiminium ion from DMF and oxalyl chloride, use it to activate benzoic acid, and let chloride give benzoyl chloride while DMF is regenerated.

Nitriles and amides: dehydration and hydrolysis

• Acetic acid by acid hydrolysis of acetamideHydrolyse acetamide in hot aqueous acid: protonate the carbonyl, add water, shuttle protons onto nitrogen, expel ammonia and capture it as ammonium.
• Acetonitrile by dehydrating acetamide with thionyl chlorideDehydrate acetamide to acetonitrile: activate the amide oxygen on sulfur, remove both N–H protons, and let the chlorosulfite leave as SO2 and chloride.
• Pentanenitrile from 1-bromobutane and cyanideExtend 1-bromobutane by one carbon: cyanide carbon displaces bromide in one SN2 step to give pentanenitrile, a nitrile precursor of acids, amides and amines.

Cloretos de acila e anidridos

• N-(2-Hidroxietil)acetamida a partir de Ac2O e 2-aminoetanolAcetile seletivamente o nitrogênio do 2-aminoetanol com anidrido acético, usando o acetato liberado para remover o próton N–H.
• Paracetamol por N-acetilação do 4-aminofenol em águaSintetize o paracetamol por N-acetilação do 4-aminofenol com anidrido acético, com o acetato como grupo abandonador e como base.
• Aspirina a partir de ácido salicílico e anidrido acéticoDesenhe a acetilação do OH fenólico do ácido salicílico pelo anidrido acético, catalisada por ácido sulfúrico, passando apenas por intermediários neutros ou protonados, até a aspirina.
• Acetato de fenila a partir de cloreto de acetila e fenóxido de sódioAcetile o íon fenóxido no oxigênio com cloreto de acetila: adição à carbonila e, em seguida, perda de cloreto para formar acetato de fenila.
• N-Hidroxibenzamida a partir de cloreto de benzoíla e hidroxilaminaAcile a hidroxilamina no nitrogênio com cloreto de benzoíla e use bicarbonato para remover o próton N–H, obtendo o ácido hidroxâmico N-hidroxibenzamida.
• Azida de benzoíla a partir de cloreto de benzoíla e azida de sódioDesenhe a substituição do cloreto pelo íon azida no cloreto de benzoíla por adição–eliminação, parando na azida de benzoíla.
• Benzoato de terc-butila a partir de cloreto de benzoíla com DMAPMostre o DMAP atuando como catalisador nucleofílico: forme o íon N-benzoilpiridínio, adicione o terc-butanol, libere o DMAP e desprotone com Et3N para obter benzoato de terc-butila.
• Proteção Boc da benzilamina com Boc2OProteja a benzilamina como carbamato Boc: adição da amina ao Boc2O, perda de terc-butilcarbonato, sua fragmentação em CO2 e a transferência de próton final.
• 2-Cloro-N-fenilacetamida a partir de cloreto de cloroacetilaMostre por que a anilina acila o carbono do cloreto de acila do cloreto de cloroacetila em vez de deslocar o cloro do CH2Cl, gerando 2-cloro-N-fenilacetamida.
• N,N-Dietilciclo-hexanocarboxamida a partir do cloreto de ácidoPrepare N,N-dietilciclo-hexanocarboxamida a partir do cloreto de ciclo-hexanocarbonila, usando uma dietilamina como nucleófilo e a segunda como base.
• Metanólise do anidrido 2,2-dimetilsuccínicoPreveja qual carbonila do anidrido 2,2-dimetilsuccínico o metanol ataca e desenhe a abertura do anel até o ácido 4-metoxi-2,2-dimetil-4-oxobutanoico.
• Ácido 5-(benzilamino)-5-oxopentanoico a partir de anidrido glutáricoAbra o anidrido glutárico com benzilamina e transfira o próton N–H até o carboxilato para formar a amida-ácido ácido 5-(benzilamino)-5-oxopentanoico.
• Isobutirato de benzila a partir de cloreto de isobutirilaEsterifique o álcool benzílico com cloreto de isobutirila: adição do álcool, perda de cloreto e desprotonação pela piridina formam isobutirato de benzila.
• Ácido maleanílico a partir de anidrido maleico e anilinaAbra o anidrido maleico com anilina e transfira o próton até o carboxilato, mantendo o alceno Z, para obter o ácido maleanílico.
• N-Benzilcarbamato de metila a partir de cloroformato de metilaPrepare o carbamato N-benzilcarbamato de metila a partir de cloroformato de metila e benzilamina, escolhendo o cloreto como o grupo que sai.
• Ftalato de monoetila a partir de anidrido ftálico e etanolAbra o anidrido ftálico com etanol e transfira o próton do oxônio até o carboxilato por meio de um segundo etanol, obtendo ftalato de monoetila.
• Propanotioato de S-etila a partir de cloreto de propanoílaAcile o enxofre do etanotiol com cloreto de propanoíla por adição–eliminação e depois deixe a piridina retirar o próton do sulfônio para obter propanotioato de S-etila.
• Benzanilida pela benzoilação de Schotten–Baumann da anilinaBenzoíle a anilina em condições de Schotten–Baumann: adição do nitrogênio, perda de cloreto e remoção do próton N–H pelo hidróxido para obter benzanilida.

Hydride reductions of acyl derivatives

• Acetaldehyde from acetyl chloride with LiAlH(OtBu)3Draw the single hydride delivery from LiAlH(OtBu)3 to acetyl chloride and the loss of chloride that gives acetaldehyde.

Activated acyl donors

• Methyl acetate from 1-acetylimidazole and methanolDraw the methanolysis of 1-acetylimidazole, showing how protonating the ring nitrogen lets neutral imidazole leave.

Poliésteres e transesterificação

• Carbonato de fenila do bisfenol A por transesterificação em fusãoDesenhe a transesterificação do carbonato de difenila pelo bisfenol A catalisada por base: formação do fenóxido, adição–eliminação no carbonato e transferência de próton que libera fenol.
• Cloroformato do bisfenol A a partir de fosgênio e bisfenol ADesenhe a primeira acilação da síntese interfacial de policarbonato: o hidróxido forma um fenóxido de bisfenol A, que se adiciona ao fosgênio e expulsa cloreto, gerando o cloroformato.

Doadores de acila ativados

• 1-Benzoilimidazol a partir de ácido benzoico e CDIAtive o ácido benzoico com CDI: forme o anidrido carbônico misto, transfira o grupo benzoíla para o imidazol e libere CO2 para obter 1-benzoilimidazol.
• Éster NHS do ácido benzoico a partir de DCC e N-hidroxissuccinimidaPrepare o éster ativo NHS do ácido benzoico com DCC: forme a O-acilisoureia, transfira o grupo benzoíla para a N-hidroxissuccinimida e libere DCU.
• N-Metilbenzamida a partir de benzoato de NHS e metilaminaDesenhe a aminólise do benzoato de NHS pela metilamina: adição à carbonila do éster, perda do ânion da N-hidroxissuccinimida e a transferência de próton final.

Ativação de ácidos e planejamento de rotas

• 4-(Fenilacetil)morfolina a partir de ácido fenilacético via CDIAcople o ácido fenilacético à morfolina por meio do CDI: forme o 1-(fenilacetil)imidazol com perda de CO2 e depois deixe a morfolina deslocar o imidazol.
• N-Acetil-N,N'-diciclo-hexilureia a partir de DCC e ácido acéticoMostre como ácido acético e DCC formam a O-acilisoureia e por que, sem amina presente, ela se rearranja por transferência de acila O→N até o subproduto N-acilureia.
• N-Benzilbenzamida por acoplamento EDC/HOBtAcople ácido benzoico e benzilamina com EDC e HOBt: forme a O-acilisoureia, converta-a no éster ativo OBt e depois acile a amina para obter N-benzilbenzamida.
• N-Fenilpropanamida por acoplamento com HATUAcople ácido propanoico com anilina usando HATU: forme o sal de aciloxi-urônio, converta-o no éster ativo OAt e deixe a anilina deslocar o OAt.
• Anidrido carbônico misto a partir de ácido propanoicoAtive o ácido propanoico com cloroformato de isobutila e N-metilmorfolina: desprotone o ácido, adicione o carboxilato ao cloroformato e expulse o cloreto.
• Fenilacetato de terc-butila pela esterificação de SteglichDesenhe a esterificação de Steglich do ácido fenilacético com terc-butanol, mostrando o DMAP interceptando a O-acilisoureia e a DCU se formando no final.
• Benzoato de cicloexila pela esterificação de YamaguchiAcompanhe a esterificação de Yamaguchi do ácido benzoico com cicloexanol: forme o anidrido misto, deixe o DMAP escolher a carbonila benzoíla e transfira-a para o álcool.

Cetenos, isocianatos e heterocumulenos

• Acetoacetato de etila a partir de diceteno e etanolAbra o diceteno com etanol e Et3N catalítico: adição à carbonila da lactona, abertura do anel até um enolato e protonação no carbono até o acetoacetato de etila.
• 2-Metil-N-fenilpropanamida a partir de dimetilceteno e anilinaDesenhe a adição de anilina ao dimetilceteno: formação da ligação N–C no carbono central, revezamento de próton por uma segunda anilina e protonação no carbono até a amida.
• Primeira ligação uretano a partir de HDI e etilenoglicolForme a primeira ligação carbamato de um poliuretano: o etilenoglicol se adiciona a um isocianato do di-isocianato de hexametileno e depois um segundo glicol transfere o próton até o nitrogênio.
• Diceteno pela dimerização do cetenoMostre como duas moléculas de ceteno se combinam em diceteno: o C=C de um ceteno se adiciona ao C=O do outro, fechando uma β-lactona de quatro membros.
• Anilina e CO2 a partir de isocianato de fenila e águaDesenhe como a água converte o isocianato de fenila em anilina e CO2: adição ao N=C=O, revezamento de prótons até o ácido carbâmico e descarboxilação.

Ketenes, isocyanates and heterocumulenes

• Methyl N-methylcarbamate from methyl isocyanate and methanolDraw the addition of methanol to methyl isocyanate and the proton relay that gives methyl N-methylcarbamate.
• 1,3-Dimethylurea from methyl isocyanate and methylamineDraw the addition of methylamine to methyl isocyanate and the proton transfers that give 1,3-dimethylurea.
• Methyl acetate from ketene and methanolDraw the addition of methanol to ketene, including protonation of the enolate carbon, to give methyl acetate.

Poliamidas e polimerização em etapas

• Primeira ligação amida do Kevlar a partir de cloreto de tereftaloílaForme a primeira ligação amida do Kevlar: a p-fenilenodiamina se adiciona a um cloreto de acila do cloreto de tereftaloíla, o cloreto sai e o solvente NMP captura o próton.

Nitrilas e reagentes de hidreto

• 4-Metilbenzilamina a partir de 4-metilbenzonitrila e LiAlH4Reduza a 4-metilbenzonitrila a 4-metilbenzilamina com LiAlH4: duas adições de hidreto ao carbono da nitrila e, depois, protonação do nitrogênio no tratamento aquoso.

Nitriles and hydride reagents

• Butanal from butanenitrile with DIBAL-HDraw the DIBAL-H reduction of butanenitrile to the aluminium imine and its aqueous hydrolysis to butanal.

Polyamides and step-growth

• First amide bond of nylon 6,6 from adipoyl chloride and hexane-1,6-diamineDraw the addition–elimination that joins adipoyl chloride and hexane-1,6-diamine by the first amide bond of nylon 6,6.

Polyesters and transesterification

• Methyl 2-hydroxyethyl terephthalate by transesterificationDraw the exchange of one methoxy group of dimethyl terephthalate for ethylene glycol, the first step toward PET.

Adições a nitrilas: Pinner, Ritter e Thorpe

• Cloridrato de benzimidato de etila pela reação de PinnerDesenhe a reação de Pinner da benzonitrila com etanol e HCl seco: formação do íon nitrílio, adição do etanol e revezamento de prótons até o sal de imidato.
• Propanoato de metila a partir de propanonitrila via PinnerConverta a propanonitrila em propanoato de metila: forme o sal de imidato de Pinner com metanol e HCl, depois adicione água e expulse amônia.
• N-(1-Metilciclo-hexil)acetamida pela reação de RitterDesenhe a reação de Ritter do 1-metilciclo-hexanol com acetonitrila: carbocátion terciário, íon nitrílio, adição de água e tautomerização até a amida.
• N-terc-Butilbenzamida pela reação de Ritter do isobutilenoDesenhe a reação de Ritter do isobutileno com benzonitrila: protonação de Markovnikov, íon nitrílio, adição de água e tautomerização até a amida.
• 3-Amino-2-metilpent-2-enonitrila pela condensação de ThorpeDesenhe a autocondensação de Thorpe da propanonitrila com etóxido de sódio: desprotonação α, adição do carbânion à segunda nitrila e tautomerização até a enaminonitrila.
• 2-Aminociclo-hex-1-eno-1-carbonitrila por Thorpe–ZieglerDesenhe a ciclização de Thorpe–Ziegler da heptanodinitrila: desprotonação α, fechamento do anel sobre a segunda nitrila e tautomerização até a enaminonitrila cíclica.

Nitrilas e amidas: desidratação e hidrólise

• Fenilacetonitrila pela desidratação da 2-fenilacetamida com POCl3Desidrate a 2-fenilacetamida a fenilacetonitrila com POCl3 e piridina: ative o oxigênio da amida no fósforo e depois remova os dois prótons N–H enquanto o fosfato sai.

Acyl chlorides and anhydrides

• Track the leaving fragmentIdentify both organic fragments from alcoholysis of a symmetric anhydride.

Cloretos de ácido: formação

• Produto do cloreto de acetila com isopropanol e piridinaPreveja o éster formado quando um álcool reage com um cloreto de ácido na presença de piridina.
• Produto de cloreto de benzoíla + metilaminaPreveja a amida formada quando o cloreto de benzoíla reage com excesso de metilamina.
• Produto de cloreto de acetila + propanoato de sódioPreveja o anidrido misto formado a partir de um cloreto de ácido e de um sal de carboxilato.
• Produtos do cloreto de propanoíla com águaPreveja os produtos quando um cloreto de ácido reage com água.
• Produto do ácido benzoico com cloreto de tionilaPreveja o cloreto de ácido formado quando um ácido carboxílico é aquecido com cloreto de tionila.

Amidas: síntese

• Aquecimento do benzoato de amônioPreveja o produto do aquecimento intenso de um sal de carboxilato de amônio.

Reações de derivados com hidretos e organometálicos

• Redução da N-metilbenzamida com LiAlH4Preveja a amina formada quando uma amida secundária é reduzida com LiAlH4.
• Redução do benzoato de etila com LiAlH4Identifique os dois álcoois formados quando um éster é reduzido com LiAlH4.

Anidridos

• Produtos de anidrido acético + etanolIdentifique os dois produtos quando um anidrido simétrico reage com um álcool.
• Produto de anidrido succínico + metilaminaPreveja o amido-ácido de anel aberto formado a partir de um anidrido cíclico e uma amina primária.

Ésteres: rotas de síntese, transesterificação e aminólise

• Produto de acetato de metila + amôniaPreveja a amida formada quando um éster é tratado com amônia.
• Produto de benzoato de sódio + iodometanoPreveja o éster formado pela alquilação SN2 de um sal de carboxilato.
• Benzoato de etila em metanol/metóxidoPreveja o produto da transesterificação catalisada por base em excesso de álcool.

Lactonas/lactamas, poliésteres/poliamidas

• Ácido 4-hidroxibutanoico em meio ácidoPreveja a lactona formada quando um γ-hidroxiácido é tratado com ácido.

Nitrilas como derivados: formação

• Benzonitrila em ácido aquoso quentePreveja o produto final da hidrólise ácida completa de uma nitrila.
• Acetonitrila + brometo de fenilmagnésioPreveja a cetona formada pela adição de Grignard a uma nitrila seguida de hidrólise.

Concept checks

• Identify when substitution is unavailableDistinguish ordinary carbonyl addition from acyl substitution by connectivity.

Ésteres: rotas de síntese, transesterificação e aminólise

• Rotas para um ésterReconheça quais pares de reagentes formam um éster e quais não formam.

Nomenclature of acid derivatives

• Name CH3CH2COClName an acyl chloride from its parent carboxylic acid.
• N-substituted amideName an amide with alkyl groups on nitrogen using N locants.
• Name an anhydridePick the structure that matches the name propanoic anhydride.
• Ester namingName an ester by putting the alkoxy group first and the acid-derived part second.
• Cyclic namesRecognise lactones and lactams and name γ-butyrolactone.
• Nitrile namingName a nitrile counting the nitrile carbon in the parent chain.

Amidas: síntese

• Amina para uma amida terciáriaEscolha a amina que forma uma amida terciária (sem N–H) com um cloreto de ácido.

Concept checks

• Compare two acyl donorsUse leaving-group basicity to compare acid chlorides and esters.

Reactivity ladder and leaving groups

• Rank derivativesOrder carboxylic acid derivatives by reactivity toward nucleophilic acyl substitution.
• Where does a thioester sit?Place thioesters on the acyl-substitution reactivity ladder and justify it.

Concept checks

• Count nucleophile and acid captureSeparate amine incorporation from its use as a stoichiometric base.

Amidas: síntese

• Equivalentes de amina na amidação de cloretos de ácidoCalcule o número mínimo de equivalentes de amina necessário para converter totalmente um cloreto de ácido em amida sem outra base.

Concept checks

• Audit a neutral nucleophile’s first adductAssign charges after neutral ammonia adds without deprotonation.

Fundamentos do mecanismo de adição–eliminação

• Benzoato de metila a cloreto de benzoíla com NaCl: funciona?Diagnostique por que uma substituição acílica que sobe na escala de reatividade, de éster a cloreto de ácido, não ocorre.

Fundamentos do mecanismo de adição–eliminação

• As duas etapas da substituição nucleofílica acílicaIdentifique as duas etapas da substituição nucleofílica acílica e o intermediário tetraédrico que as liga.
• Intermediário tetraédrico de metóxido e cloreto de acetilaReconheça o intermediário alcóxido tetraédrico formado quando o metóxido se adiciona ao cloreto de acetila.

Activating acids and planning routes

• Work backward from an esterAssign which fragment comes from the acyl donor versus the alcohol.

Lactonas/lactamas, poliésteres/poliamidas

• Monômeros do náilon 6,6Identifique os dois monômeros de uma poliamida a partir de sua unidade de repetição.
• Monômeros do PETIdentifique os dois monômeros do poli(tereftalato de etileno) a partir de sua unidade de repetição.

Activating acids and planning routes

• Choose a route to an amideSelect acyl activation rather than relying on acid–amine salt formation.

Anidridos

• Reagente para acetilar a anilinaEscolha o reagente que converte a anilina em acetanilida.

Reações de derivados com hidretos e organometálicos

• Parando na cetona a partir do cloreto de benzoílaEscolha o reagente organometálico que converte um cloreto de ácido em uma cetona sem adição dupla.

Nitrilas como derivados: formação

• Reagente para desidratar a benzamidaEscolha um reagente que desidrate uma amida primária a nitrila.
• Preparando pentanonitrila a partir do 1-bromobutanoEscolha o reagente que converte um brometo de alquila primário em uma nitrila com um carbono a mais.

Concept checks

• Explain an amide’s persistenceConnect nitrogen donation and poor leaving-group ability to amide stability.

Reactivity ladder and leaving groups

• Why amides are planarExplain the planarity and restricted C–N rotation of amides through resonance.
• Leaving group vs pKaConnect the pKa of a leaving group's conjugate acid to acyl substitution rates.

Amidas: síntese

• Por que o DCC é usado no acoplamento de amidasExplique como o DCC permite formar uma amida a partir de um ácido carboxílico e uma amina.

Cloretos de ácido: formação

• Papel da piridina na esterificação de cloretos de ácidoExplique por que se adiciona piridina quando um cloreto de ácido é convertido em éster.